光敏剂在线粒体中的特异性积累能够用于光动力治疗和线粒体DNA(mtDNA)氧化损伤的先天免疫治疗，但如何实现这一目标仍然具有很大的挑战性。5-氨基乙酰丙酸(ALA)是光敏剂原卟啉IX(PpIX)的前体，可在线粒体中诱导PpIX的特异性生物合成。然而，其光动力作用也会受到肿瘤中ALA的胞内生物转化等问题的限制。有鉴于此，郑州大学刘军杰教授和史进进教授设计了一种光敏剂代谢调节策略，即使用共负载ALA/DNAzyme的纳米颗粒(ALA&Dz@ZIF-PEG)进行靶向线粒体的光动力免疫治疗。

本文要点：

（1）ZIF-8纳米颗粒可以在肿瘤细胞内分解并释放大量锌离子(Zn²⁺)。研究发现，Zn²⁺可以缓解肿瘤乏氧，促进ALA向PpIX转化。此外，Zn²⁺也能够作为合理设计的DNAzyme的辅助因子以沉默过量的铁螯合酶(FECH，可将PpIX催化成无光活性的血红素)，进而通过“开源节流”的方式协同促进PpIX在线粒体内的特异性积累。

（2）随后，PpIX产生的光动力效应会诱导mtDNA的损伤和释放，进而激活先天免疫反应。此外，释放的Zn²⁺也能够进一步增强mtDNA/cGAS-STING通路介导的先天免疫。实验结果表明，ALA&Dz@ZIF-PEG系统诱导的PpIX积累会比负载ALA的脂质体多3倍，进而显著抑制异种移植模型的肿瘤生长。

Xiu Zhao. et al. Regulating Photosensitizer Metabolism with DNAzyme-Loaded Nanoparticles for Amplified Mitochondria-Targeting Photodynamic Immunotherapy. ACS Nano. 2023

DOI: 10.1021/acsnano.3c03308

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c03308