蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeras, PROTACs)是一种极具发展前景的治疗方式，有望能够解决不可成药和耐药性等问题。然而，PROTACs的潜在靶毒性使其临床应用仍面临着诸多的挑战。有鉴于此，西安交通大学张鹏晖教授、徐峰教授和中国科学院医学研究所谭蔚泓院士开发了一种通用的笼化策略来合成一系列具有不同分子模块的刺激响应型PROTACs(sr-PROTACs)，这些分子模块具有可切割的连接体，能够实现具有“turn on”特征的蛋白质降解。

本文要点：

（1）在病理特征（如ROS升高、磷酸酶、H₂S或乏氧）以及外部触发因素（如紫外线、x射线或生物正交试剂）的刺激下，sr-PROTACs可通过脱笼和随后的自毁裂解过程使得原始PROTACs被位点特异性激活和无痕释放，进而在体外实现选择性摄取和可控的蛋白质降解。

（2）体内研究表明，具有含磷酸盐笼和含氟笼的两种sr-PROTACs的溶解度较高，能够实现长时间的血浆暴露，并且可以被肿瘤过表达的磷酸酶或低剂量x射线原位照射所特异性地激活，以诱导有效的蛋白质降解和肿瘤抑制。随着更多的响应性生物标志物从临床实践中被筛选出来，该研究提供的策略也有望为设计可激活的PROTACs、前药、抗体-药物偶联物和智能生物材料以用于个性化治疗、组织工程和再生医学提供一个通用的工具。

Keli An. et al. Stimuli-responsive PROTACs for Controlled Protein Degradation. Angewandte Chemie International Edition. 2023

DOI: 10.1002/anie.202306824

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202306824