可切割RNA的DNA酶能够实现有效的基因沉默。通过位点特异性反应对DNA酶活性进行时空控制对于实现按需治疗而言具有重要意义，但这也是一项极具挑战性的难题。有鉴于此，湖南大学蒋健晖教授和吴振坤教授开发了一种生物正交诱导的DNA酶，该DNA酶可通过在指定的主干位点上位点特异性地安装生物正交笼化基团而失去活性，并可通过磷化氢触发的Staudinger还原来恢复其活性。

本文要点：

（1）实验鉴定出了一个具有极低泄漏活性的诱导型10−23 DNA酶，该DNA酶的RNA切割活性可通过生物正交反应而被有效激活。研究发现，该设计策略可以在活细胞中实现对外源性和内源性mRNA的生物正交控制切割，并能够被进一步拓展用于光激活和内源性刺激激活，以实现对基因沉默的时空靶向控制。

（2）研究者通过脂质纳米颗粒递送系统将该生物正交诱导DNA酶应用于三阴性乳腺癌小鼠模型，证明其可以高效地敲除Lcn2癌基因，并显著抑制肿瘤生长，由此表明对DNA酶功能进行精确控制的策略在实现按需基因治疗方面具有重要的应用潜力。

Rong Wang. et al. Site-Specific Bioorthogonal Activation of DNAzymes for On-Demand Gene Therapy. Journal of the American Chemical Society. 2023

DOI: 10.1021/jacs.3c05413

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c05413