高迁移率族蛋白1(HMGB1)是一种多功能蛋白。当发生损伤或感染时，HMGB1会从坏死和活化的树突状细胞和巨噬细胞中被动释放，发挥细胞因子的功能，并作为RAGE的配体。RAGE是固有免疫刺激炎症反应（脑缺血/再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)损伤的发病机制）主要受体。因此，阻断HMGB1/RAGE轴有望为治疗这些炎症性疾病提供一种新的方法。有鉴于此，加州大学欧文分校Kenneth J. Shea和静冈县立大学Hiroyuki Koide构建了一种合成抗体(SA)，即一种结合HMGB1的共聚物纳米颗粒(NP)。

本文要点：

（1）从含有三硫酸化的3,4,6-3,4,6S-GlcNAc和疏水的N-叔丁基丙烯酰胺(TBAm)单体的小库中，实验选择了一种对HMGB1具有纳米摩尔亲和力的轻交联N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)水凝胶共聚物。与肝素的竞争结合实验表明，SA与HMGB1的主要相互作用发生在肝素结合域。体外实验表明，抗HMGB1-SA可抑制HUVECs中HMGB1依赖的ICAM-1表达和ERK磷酸化，由此表明与HMGB1结合的SA能够抑制蛋白与RAGE受体的相互作用。

（2）在大脑中动脉短暂闭塞(t-MCAO)大鼠模型中，抗HMGB1-SA可通过穿越血脑屏障以在缺血脑内蓄积。实验结果表明，抗HMGB1-SA可显著减轻t-MCAO大鼠的脑缺血再灌注损伤。综上所述，该研究能够为推动新类别药物的发现、设计和构建提供重要的借鉴和启发。

Hiroyuki Koide. et al. Design of an Anti-HMGB1 Synthetic Antibody for In Vivo Ischemic/ Reperfusion Injury Therapy. Journal of the American Chemical Society. 2023

DOI: 10.1021/jacs.3c06799

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c06799