虽然免疫检查点阻断(ICB)疗法取得了巨大的临床成功，但其在临床肿瘤治疗中仍然存在客观缓解率较低的问题。有鉴于此，苏州大学刘庄教授、上海交通大学杨宇研究员和韩达研究员设计了一种新型的免疫检查点降解(ICD)疗法，该疗法可通过溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)来耗竭肿瘤细胞表面的免疫检查点程序性死亡配体-1(PD-L1)。

本文要点：

（1）实验设计的嵌合适配体不仅能够靶向溶酶体转运受体，也可以通过双正交共价接合增强与PD-L1的特异性结合。该共价LYTAC能够劫持PD-L1进行溶酶体降解，其在复杂的体内环境中的效率与非共价LYTAC相比有显著提高。除了可以消除与PD-1/PD-L1轴相关的免疫抵抗，研究者也首次证明了LYTAC触发的PD-L1降解可以直接引起肿瘤细胞的免疫原性凋亡，从而产生肿瘤特异性免疫应答。

（2）与基于抗体的ICB治疗相比，基于共价LYTAC的ICD治疗可实现相同或更高的抗肿瘤疗效，并且能够显著减少引起的炎症损伤。此外，共价LYTAC也可以作为特异性降解其他膜相关蛋白的通用平台，具有非常广阔的应用前景。综上所述，该研究工作能够为推动DNA基LYTAC药物在体内和临床中的应用提供重要的借鉴和参考。

Yuqing Li. et al. Covalent LYTAC Enabled by DNA Aptamers for Immune Checkpoint Degradation Therapy. Journal of the American Chemical Society. 2023

DOI: 10.1021/jacs.3c03899

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c03899