革兰阴性菌可天然产生具有脂质双层膜的纳米级球形外膜囊泡(OMVs)，其具有免疫刺激功能，有望应用于肿瘤治疗。然而，OMVs的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)诱导的全身毒性也会严重阻碍其进一步的临床转化。有鉴于此，华中科技大学胡军研究员和杨祥良教授利用基因工程技术制备了负载黑色素的OMVs，并进一步用磷酸钙(CaP)包裹OMVs以降低其毒性，从而增强肿瘤治疗的效果。

本文要点：

（1）实验对野生型大肠杆菌Nissle 1917（EcN）进行了基因工程改造，使其高表达酪氨酸酶，可催化细胞内黑色素的合成，以得到负载黑色素的OMVs(OMV^Mel)。为了降低肿瘤治疗的全身毒性，研究者通过表面矿化策略将CaP包被在OMV^Mel的表面，以获得OMV^Mel@CaP。与OMV^Mel相比，OMV^Mel@CaP能够在健康小鼠体内表现出较低的全身炎症反应，对肝、脾、肺、肾的损伤较小，并且可通过增加给药剂量实现增强的抗肿瘤作用。

（2）在酸性肿瘤微环境中，CaP外壳会发生分解以释放OMV^Mel，进而触发抗肿瘤免疫反应。实验结果表明，在作为免疫佐剂的OMV^Mel和光热效应释放的损伤相关分子模式(DAMPs)的共刺激下，肿瘤光热/免疫治疗的效率可通过增加成熟的DCs、M1型巨噬细胞和活化的CD8⁺ T细胞的肿瘤浸润以及降低肿瘤中MDSCs的比例实现显著的提高。

Xue Chen. et al. Surface Mineralization of Engineered Bacterial Outer Membrane Vesicles to Enhance Tumor Photothermal/Immunotherapy. ACS Nano. 2024

DOI: 10.1021/acsnano.3c05714

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c05714