肿瘤微环境(TME)中的细胞外基质(ECM)和抗肿瘤免疫细胞的免疫检查点(ICs)上调会阻碍T细胞的浸润和杀伤作用，从而形成免疫抑制性TME。有鉴于此，南洋理工大学赵彦利教授、中国科学院长春应化所张洪杰院士和王樱蕙研究员开发了一种共递送胆固醇氧化酶(CHO)和赖氨酰氧化酶抑制剂(LOX-IN-3)的单位点纳米酶(Cu-DBCO/CL)。

本文要点：

（1）共轭的有机配体和分布均匀的Cu-O₄位点使得Cu-DBCO具有独特的氧化还原性能，其能够催化O₂和H₂O₂生成·O₂⁻和·OH。活性氧物种(ROS)的激增会导致线粒体功能受损和ATP供应不足，进而影响铜转运ATP酶-1的功能，并引起由二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶寡聚化介导的铜死亡。研究发现，ROS风暴和谷胱甘肽过氧化物酶4耗竭也可诱导脂质过氧化，并触发铁死亡。与此同时，ROS触发释放的LOX-IN-3可通过抑制赖氨酰氧化酶活性重塑ECM，进一步增强细胞毒性T淋巴细胞(CD8⁺ T细胞)的浸润。

（2）CHO触发的胆固醇消耗不仅会增加·OH的生成，还能够下调ICs（如PD-1和TIM-3）的表达，以恢复肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性。实验结果表明，Cu-DBCO/CL可级联增强CD8⁺ T细胞的活性，有效地激活抗肿瘤免疫反应。与此同时，ECM重塑和胆固醇消耗也有助于抑制肿瘤细胞的转移和增殖。综上所述，该研究设计的免疫纳米重塑器可通过增强肿瘤免疫原性、重塑ECM和下调ICs等机制显著地增强T细胞的浸润和抗肿瘤活性，从而有效地抑制肿瘤的生长和转移。

Yang Liu. et al. Single-Site Nanozymes with a Highly Conjugated Coordination Structure for Antitumor Immunotherapy via Cuproptosis and Cascade-Enhanced T Lymphocyte Activity. Journal of the American Chemical Society. 2024

DOI: 10.1021/jacs.3c08622

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c08622