一旦抗体-药物偶联物(ADC)进入细胞内，现有的ADC连接子（无论是可裂解的连接子还是不可裂解的连接子）即可释放剧毒的有效载荷或有效载荷衍生物。然而，临床研究表明，只有1%的ADC会在肿瘤细胞内蓄积，而其余99%的ADC则会非特异性地分布于健康组织和细胞中，因此将不可避免地导致脱靶毒性。有鉴于此，北京药理毒理研究所周辛波研究员、钟武研究员和中国医学科学院北京协和医学院邓洪斌研究员设计了一种智能的肿瘤特异性连接子策略，即通过引入乏氧激活的偶氮苯基团作为毒性控制器来构建肿瘤特异性连接子。

本文要点：

（1）研究发现，这种基于偶氮苯的连接子在健康组织中(O₂>10%)是不可裂解的，而相应的有效载荷衍生物（氨基酸附加半胱氨酸(Cys)-偶氮苯连接体-一甲基澳瑞他汀E(MMAE)）则可以作为一种安全的前药来掩盖MMAE的毒性(关闭)。研究发现，当暴露于乏氧的肿瘤微环境(O₂<1%)时，该连接子会被切割以释放MMAE，并完全恢复ADC的高细胞毒性(打开)。

（2）实验结果表明，含偶氮苯连接子的ADC能够在体内表现出优异的抗肿瘤效果。与传统的含可裂解或不可裂解连接子的ADC相比，其具有更好的治疗窗口。综上所述，该研究设计的偶氮苯连接子有望为开发下一代ADC连接子提供新的思路。

Dian Xiao. et al. Azobenzene-based Linker Strategy for Selective Activation of Antibody-Drug Conjugates. Angewandte Chemie International Edition. 2024

DOI: 10.1002/anie.202310318

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202310318