蛋白毒性应激是由异常未折叠或错误折叠的细胞蛋白积累引起的，可有效激活炎症性固有免疫反应。启动线粒体蛋白毒性应激可以使线粒体内的DNA(mtDNA)在胞内释放，从而激活与免疫相关的mtDNA-cGAS-STING。然而，这一过程往往会很容易被细胞的自保护机制（即线粒体自噬）所消除。有鉴于此，澳门大学代云路教授和李蓓教授构建了一种纳米诱导剂(PCM)，其可以触发线粒体自噬抑制的铜死亡蛋白毒性。

本文要点：

（1）通过简单的金属-酚配位，PCMs可利用具有酚基的PEG-多酚-Ce6将Cu²⁺还原为Cu⁺。Cu⁺对二氢硫辛酰胺S-乙酰基转移酶(DLAT)具有较高的亲和力，并且能够聚集DLAT以实现铜死亡蛋白毒性应激和线粒体呼吸抑制。与此同时，与PCMs偶联的Ce6可利用呼吸抑制所节省的细胞内氧气来增强蛋白毒性应激。

（2）此外，PCMs负载的线粒体自噬抑制剂(Mdivi-1)也可以防止蛋白毒性产物被线粒体自噬清除，从而使更多的mtDNA释放到细胞质中，以成功激活cGAS-STING信号通路。体内外研究结果表明，PCMs可使肿瘤浸润的NK细胞上调24%，并增强效应T细胞的细胞毒性杀伤作用。综上所述，该研究开发了一种通过诱导线粒体蛋白毒性增强抗肿瘤免疫治疗的新方法。

Xinying Yu. et al. Cuproptotic nanoinducer-driven proteotoxic stress potentiates cancer immunotherapy by activating the mtDNA–cGAS–STING signaling. Biomaterials. 2024

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224000462