美国科学家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。

获奖理由：

发现负性免疫调节治疗癌症的疗法

"for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation."

免疫疗法的效果已在临床得到了充分的验证，为了得到更好的治疗效果，科学家利用纳米技术继续拓展免疫治疗。以下是近期纳米技术在免疫治疗方面的部分研究进展，供大家交流学习。

综述

Nat. Rev. Cancer：利用纳米技术改善癌症免疫治疗

利用患者的免疫系统来对抗肿瘤的癌症免疫治疗在2018年获得了诺贝尔生理学或医学奖，其效用也已在临床得到了充分的验证。但是，目前对免疫治疗有着良好响应的患者比例却仍然很低(约为15%)。这是因为肿瘤有着多种的免疫逃避的机制。而通过对免疫系统进行时空调控则有望实现最佳的治疗效果。

纳米颗粒和其他一些生物材料可以对免疫调节试剂的靶向位置、药代动力学和协同递送进行调整，因此将癌症免疫治疗和纳米生物工程等技术进行融合是一种非常好的策略。丹娜-法伯癌症研究所Michael S. Goldberg教授对用于改善癌症免疫治疗的相关纳米技术研究进行了综述，并对这一领域的发展方向做了详细介绍。

MichaelS. Goldberg. Improving cancer immunotherapy through nanotechnology. Nature Reviews Cancer. 2019

https://www.nature.com/articles/s41568-019-0186-9

Chem. Soc. Rev.：局部生物材料可辅助癌症免疫治疗并引发全身抗肿瘤响应

通过刺激患者自身的免疫系统来攻击癌细胞的癌症免疫治疗在临床实验中具有良好的治疗效果，但是诸如有限的临床响应率和自体免疫相关的不良反应等关键问题仍有待解决。近年来，人们发现利用生物材料进行辅助的局部治疗方法，包括局部放疗、化疗或光疗等都可以通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)来刺激免疫系统。而将局部治疗后所引发的肿瘤特异性免疫反应和免疫检查点阻断(ICB)治疗相结合，可以攻击全身扩散的转移性癌细胞，进而产生免疫记忆以抑制肿瘤复发。

因此，利用生物材料进行局部的免疫调节治疗也被证明是改善治疗响应和减少癌症免疫治疗副作用的一种有效策略。苏州大学陈倩教授和刘庄教授合作，对利用生物材料进行辅助局部治疗并增强抗癌免疫的最新进展、面临的挑战和未来机遇进行了综述总结；并讨论了这一领域发展前景以及临床转化的可能性。

QianChen, Zhuang Liu. et al. Local biomaterials-assisted cancer immunotherapy totrigger systemic antitumor responses. Chemical Society Reviews. 2019

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/cs/c9cs00271e#!divAbstract

纳米材料结合免疫阻断剂或相关抗原

Nano Lett.：合成的高密度脂蛋白用于抑制肝癌生长并增强PD-1阻断治疗

不能进行手术治疗的肝细胞癌(HCC)患者的长时间无进展生存期(PFS)是一个尚未解决的临床难题。中科院上海药物研究所李亚平研究员、张鹏程博士和吉林大学滕乐生教授合作制备了一种仿生纳米平台，即合成的高密度脂蛋白(sHDL)，它可以将光热剂DiR等药物优先转运到HCC细胞的胞浆中，从而在体内对HCC进行成像指导的联合治疗。

实验通过单次注射证明了sHDLs可以缓解肿瘤生长并触发免疫原细胞死亡(ICD)，促进树突状细胞(DC)成熟，进而诱导CD8⁺ T细胞响应使得肿瘤对PD-1阻断更加敏感。并且通过将DiR和干扰素基因激动剂vadimezan的刺激剂负载到sHDL上并结合PD-1阻断试剂治疗可以抑制肿瘤并实现免疫保护。而若用化疗药物mertansin替代vadimezan则可增强HCC细胞的ICD，但该药物也会干扰DC的成熟和随后的CD8⁺ T细胞启动，导致疾病的控制效果不够理想。

Junyang Wang, Lesheng Teng, Pengcheng Zhang, Yaping Li. et al. Hepatocellular Carcinoma Growth Retardation and PD1 Blockade Therapy Potentiation with Synthetic High-density Lipoprotein. Nano Letters. 2019

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.9b01717

ACS Nano: 铁磁涡旋纳米环介导的微磁热疗对抗肿瘤转移

癌症转移是导致其治疗失败的一个主要原因。中科院自动化研究所杜洋博士、田捷研究员、西北大学樊海明教授和国家纳米科学中心梁兴杰研究员合作报告了一种有效安全的纳米治疗策略，可以根除原发性肿瘤，并抑制其肺部转移，进而控制远处肿瘤的转移和生长。

该铁磁涡旋氧化铁纳米环(FVIO)介导的轻度磁热疗会导致4T1乳腺癌细胞钙网蛋白(CRT)的表达。而CRT的表达会传递“吃我”的信号，进而促进免疫系统对癌细胞的吞噬吸收，诱导有效的免疫原性细胞死亡，并进一步导致巨噬细胞极化。这种温和的热疗法可以有效增强远处肿瘤的CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞的浸润，并有效地使肿瘤对PD-L1检查点阻断治疗敏感而触发免疫治疗。而在与PD-L1阻断治疗进行结合后，CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞的比例可进一步从55.4%提高到64.5%。此外，该联合治疗也可抑制肿瘤的免疫抑制反应，使得骨髓源性抑制细胞(MDSCs)显著下调。这一研究结果表明，FVIO介导的温和磁热疗法可以激活宿主免疫系统，并可通过与PD-L1阻断试剂的有效合作以抑制远处肿瘤的转移扩散和生长。

Xiaoli Liu, Yang Du, Haiming Fan, Jie Tian, Xing-Jie Liang. et al. Ferrimagnetic Vortex Nanoring-Mediated Mild magnetic Hyperthermia Imparts Potent Immunological Effect for Treating Cancer Metastasis. ACS Nano. 2019

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b01979

Nature Commun.：可穿过血脑屏障的纳米材料用于诱导免疫反应治疗胶质瘤

利用细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (a-CTLA-4)和程序性细胞死亡-1 (a-PD-1)等检查点抑制剂抗体去治疗脑胶质瘤往往疗效往往很差，这主要是由于它们不能跨越血脑屏障(BBB)。西达斯-西奈医学中心Julia Y. Ljubimova团队制备了一种在聚(β-L-苹果酸) 支架上的纳米免疫偶联物材料(NICs)，同时共价连接了a-CTLA-4和a-PD-1用于穿过BBB进行递送并激活大脑局部的抗肿瘤免疫反应。

实验发现，利用NICs治疗小鼠GL261胶质母细胞瘤(GBM)后会导致脑肿瘤区CD8+ T细胞、NK细胞和巨噬细胞增多，而调节性T细胞(Tregs)则会减少。结果表明，利用NICs对GBM荷瘤小鼠进行联合治疗后，其效果也会明显优于单一的检查点抑制剂治疗或游离的a-CTLA-4和a-PD-1治疗。

Anna Galstyan, Julia Y. Ljubimova. et al. Blood–brain barrier permeable nano immunoconjugates induce local immune responses for glioma therapy. Nature Communications. 2019

https://www.nature.com/articles/s41467-019-11719-3

Nat. Biotech.：NIR IIb区稀土纳米颗粒用于体内分子成像和免疫治疗

NIRIIb区 (NIR-IIb) (1500-1700 nm)激光对于实现哺乳动物的深组织光学成像来说是理想的选择，但目前还缺乏高效和生物相容性较好的探针。斯坦福大学戴宏杰教授团队开发了一种具有良好生物相容性的立方相(α-phase) 铒基稀土纳米颗粒(ErNPs)，它具有高效的下转换发光性能，可用于对癌症免疫治疗的小鼠进行动态成像。

实验使用连有抗PD-L1抗体交联亲水聚合物层功能化的ErNPs对结肠癌小鼠的PD-L1进行分子成像，发现肿瘤与正常组织的信号比约为40。对PD-L1和CD8的体内NIR-IIb分子成像实验表明，经免疫治疗后的肿瘤微环境会存在细胞毒性T淋巴细胞，并且免疫激活后的肿瘤和脾脏中的CD8信号也会发生改变。

YetengZhong, Hongjie Dai. et al. In vivo molecular imaging for immunotherapy usingultra-bright near-infrared-IIb rare-earth nanoparticles. Nature Biotechnology. 2019

https://www.nature.com/articles/s41587-019-0262-4

Nano Lett.：康普瑞汀A4纳米粒子联合乏氧敏感的咪喹莫特应用癌症治疗

血管阻断剂(VDAs)在癌症治疗中具有巨大的应用潜力。然而，VDAs除了具有使肿瘤血管塌陷的作用外还会激活宿主的免疫反应，从而显著削弱其抗癌作用。吉林大学第一医院陈京涛教授、中科院长春应化所汤朝晖研究员和陈学思研究员合作开发了一种VDA纳米药物CA4-NPs，它可诱导未成熟的浆细胞样树突状细胞(pDCs)在瘤内的浸润，从而抑制抗癌免疫。

为了解决这一问题，实验将CA4-NPs与乏氧敏感的咪喹莫特(hs-IMQ)相联合，它可在CA4-NPs诱导的硝基还原酶(NTR)的催化作用下被选择性地激活为咪喹莫特(IMQ)。结果表明，hs-IMQ和CA4-NPs联合后可使肿瘤中的活性IMQ浓度提高6.3倍，并改变肿瘤微环境使其从免疫抑制状态变为免疫激活状态。通过CA4-NPs和hs-IMQ联合治疗可协同抑制4T1荷瘤小鼠的肿瘤生长和转移。这一工作也为利用瘤内pDCs来逆转VDA治疗引起的免疫抑制提供了新的方法，并为将VDAs与TLR激动剂联合使用以触发原位的免疫激活和增强抗癌效果提供了机制基础。

NaShen, Jingtao Chen, Zhaohui Tang, Xuesi Chen. et al. Combretastatin A4Nanoparticles Combined with Hypoxia-Sensitive Imiquimod: A New Paradigm for theModulation of Host Immunological Responses during Cancer Treatment. Nano Letters. 2019

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.9b03214

光与免疫治疗

近红外I区光

 Nano Lett.：在细胞内产生的金纳米粒子用于光热治疗和肿瘤免疫治疗

目前，金纳米粒子(AuNP) 被广泛应用于肿瘤的光热治疗(PTT)，但其效果还不足以抑制肿瘤的转移和复发。华中科技大学张志平教授团队开发了一种在细胞内生成的AuNP并通过胞吐作用以实现PTT-免疫治疗。

实验首先利用黑色素瘤B16F10细胞去产生AuNPs，然后将捕获有带着肿瘤抗原的纳米颗粒的囊泡脱落到细胞外环境中。实验随后将该纳米颗粒引入树突状细胞(DCs)中以产生AuNP@DC_B16F10，它具有更高的生物安全性，可以诱导进行热疗和引发抗肿瘤的免疫反应。研究结果表明。该免疫纳米平台能够有效抑制甚至根除原发肿瘤、并防止肿瘤的转移和复发，进而显著提高荷瘤小鼠的整体存活率。

Dan Zhang, Zhiping Zhang. et al. Intracellularly Generated Immunological Gold Nanoparticles for Combinatorial Photothermal Therapy and Immunotherapy against Tumor. Nano Letters. 2019

DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b02903

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.9b02903

AM：光诱发的纳米药物用于提高递送效果和增强癌症免疫治疗

通过全身给药的方式进行的化学-免疫治疗往往存在着肿瘤特异性低、副作用严重等诸多问题。尽管目前利用纳米颗粒进行协同递送的策略可以对其进行改善，但实体肿瘤的病理生理屏障还是会影响载药纳米颗粒的积累和渗透肿瘤的效果。中科院上海药物研究所于海军研究员和李亚平研究员合作报道了一种光诱发的免疫治疗纳米药物(LINC)。LINC由光敏剂脱镁叶绿酸 a (PPa)和吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO-1)抑制剂NLG919构建的异二聚体以及光激活前药奥沙利铂(OXA)所组成。

在被静脉注射后，LINC会在肿瘤部位积累并产生近红外(NIR)荧光信号。而在荧光成像的指导下，利用第一次近红外激光照射会诱导生成活性氧(ROS)并使得聚乙二醇(PEG)冠层发生裂解，从而提高LINC在肿瘤的保留和穿透的效果。而在第二次近红外激光的照射下，LINC可以有效地激发免疫反应，促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)在肿瘤内的浸润。此外，LINC还可以由NLG919去抑制IDO-1的活性进而逆转免疫抑制的肿瘤微环境，因此LINC可以通过化学-免疫联合治疗抑制肿瘤的生长、肺转移和复发。

Bing Feng, Haijun Yu, Yaping Li. et al. Self-Amplified Drug Delivery with Light-Inducible Nanocargoes to Enhance Cancer Immunotherapy. Advanced Materials. 2019

DOI: 10.1002/adma.201902960

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201902960

AM：利用聚多巴胺包封的核壳上转换纳米颗粒激活抗肿瘤免疫和抗肿瘤转移

协同性光学治疗可以有效克服肿瘤的异质性和复杂性，因此它比单模态的光动力治疗(PDT)或光热治疗(PTT)有着更好的癌症治疗效果。然而，以往将PDT和PTT相结合的方法都主要致力于治疗原发肿瘤而忽略了肿瘤转移这一过程。华中科技大学刘笔锋教授、深圳大学王瑀博士和刘小刚教授合作制备了一种上转换-聚合物混合型纳米颗粒，并在其表面负载光敏剂Ce6用于实现PDT和PTT联合治疗，该策略不仅可以治疗原发肿瘤，也能通过激活抗肿瘤免疫响应来对抗肿瘤的转移。

研究表明，在聚合物内核上的上转换材料可以确保在单次近红外光照射下进行充分的光吸收以产生活性氧，并且这种协同性光学治疗还能够诱导产生全身抗肿瘤免疫反应，将其与免疫检查点阻断治疗相联合后可有效抑制两种肿瘤转移模型荷瘤小鼠的肿瘤复发和转移，并延长荷瘤小鼠的生存期。

ShuangqianYan, Bi-Feng Liu, Yu Wang, Xiaogang Liu. et al. Activating Antitumor Immunityand Antimetastatic Effect Through Polydopamine-Encapsulated Core–Shell UpconversionNanoparticles. Advanced Materials. 2019

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201905825

近红外II区光

Angew：人工酶催化级联反应用于NIR II光增强的抗肿瘤免疫治疗

肿瘤的转移和复发是当前肿瘤治疗所面临的一个严峻挑战。而有望解决这一问题的重要策略就是实现抗肿瘤免疫。但是肿瘤的免疫抑制状态也严重影响了免疫治疗的效果。中南大学陈万松博士和刘又年教授合作提出了一种将基于人工酶的催化级联反应用于免疫治疗的新策略。

Cu_2-xTe纳米粒子在近红外(NIR II)光下具有可调的模拟酶活性(谷胱甘肽氧化酶和过氧化物酶)，它所催化的级联反应会逐渐升高肿瘤内的氧化应激，从而诱导免疫原性细胞死亡。同时，Cu_2-xTe人工酶还可以通过持续产生氧化应激来逆转免疫抑制的肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应，进而根除原发和远处转移的肿瘤。实验结果表明，经Cu2-xTe人工酶治疗的小鼠可以成功获得抑制肿瘤复发的免疫记忆效应。

Mei Wen, Wansong Chen, You-Nian Liu. et al. Artificial Enzyme-Catalyzed Cascade Reactions for Antitumor Immunotherapy Reinforced by NIR-II Light. Angewandte Chemie International Edition. 2019

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201909729

ACS Nano：近红外II光学治疗可诱导免疫原性细胞死亡以增强肿瘤免疫治疗

实体瘤的深层和内层缺乏淋巴细胞浸润，受多种免疫逃逸机制的影响。逆转肿瘤内部的免疫抑制在临床癌症治疗中至关重要，但仍是一个巨大的挑战。合肥工业大学王峰教授和中科大王育才教授合作利用近红外(NIR) II光热治疗来触发实体肿瘤中更均匀和更深层次的免疫原性癌细胞死亡，从而引发产生先天和适应性免疫反应来控制肿瘤和预防转移。实验通过控制金纳米颗粒在流态脂质体上的自组装过程，构建了具有相似组分、结构和光热转换效率，但在红光、NIR I和NIR II区吸收能力不同的光热转化材料。

体外实验表明，光热治疗可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，同时释放损伤相关分子模式(DAMPs)。而在体内，NIR II光可使肿瘤深部的DAMPs释放和分布地更加均匀。随着ICD的产生，NIR II光热疗法可同时触发先天和适应性免疫反应，使大部分小鼠在癌症疫苗接种实验中保持无肿瘤生长。并且，将NIR II光热治疗和检查点阻断治疗相联合也可对原发性和远端肿瘤产生长期的肿瘤控制作用。实验进一步利用二维聚吡咯纳米片作为NIR II光热转换材料，证明了它可以通过光热-免疫协同治疗来有效对抗全身的肿瘤转移。

Yinchu Ma, Feng Wang, Yucai Wang. et al. Near-Infrared II Phototherapy Induces Deep Tissue Immunogenic Cell Death and Potentiates Cancer Immunotherapy. ACS Nano. 2019

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b06040

放射疗法联合免疫疗法

AM：将辐射和细菌膜包覆的纳米颗粒相结合用于开发原位癌症疫苗

通过随机突变和特异性诱导所产生的新抗原是一种可被T细胞识别的肿瘤抗原。而在免疫冷性肿瘤中，肿瘤新抗原的识别能力有限，这也使得无法产生有效的抗肿瘤免疫反应。而且这些冷性肿瘤对包括免疫检查点抑制剂(ICIs)在内的大多数免疫治疗都响应不佳。放射治疗(RT)可以增强对冷肿瘤的免疫识别，从而产生更加多样化的抗肿瘤T细胞反应，但单独依靠RT还无法诱导产生全身的抗肿瘤免疫反应。

威斯康星大学宫绍琴教授和Zachary S. Morris博士合作制备了一种由免疫激活的PC7A/CpG内核和包裹的细菌膜以及亚胺基团组成的多功能纳米颗粒(BNP)。这种BNP可在放疗后捕获肿瘤新抗原，增强其在树突状细胞(DC)中的摄取，从而刺激抗肿瘤T细胞反应的发生。实验在患有同基因黑色素瘤和神经母细胞瘤的小鼠模型上证明，BNP+RT联合治疗可通过激活树突状细胞和效应T细胞显著地抑制肿瘤生长，并产生肿瘤特异性的抗肿瘤免疫记忆。

Ravi B. Patel, Shaoqin Gong, Zachary S. Morris. et al. Development of an In Situ Cancer Vaccine via Combinational Radiation and Bacterial-Membrane-Coated Nanoparticles. Advanced Materials. 2019

DOI: 10.1002/adma.201902626

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201902626

Matter：超薄金属有机层介导的放射动力疗法增强免疫治疗

近日，林文斌课题组首次报道了基于直线型卟啉基桥连配体与重金属铪-氧团簇作为金属节点的nMOL用于增强放射-放射动力治疗并证明了nMOL增强的局部治疗可通过高效地引发免疫原性细胞死亡，提高肿瘤炎性，激活系统免疫，进而协同增强系统性免疫检查点阻断治疗。在具有肺转移能力的三阴性乳腺癌模型上，研究人员观察到联合疗法有效缓解脾脏肿大，进而发现联合治疗组可有效降低脾脏，骨髓与肺内的粒细胞型髓源抑制细胞（granulocytic myeloid-derived suppressor cells, gMDSCs），阻遏远端的间质-上皮转化过程（MET）从而抑制远端转移灶的形成。

Kaiyuan Ni, Guangxu Lan, Christina Chan, Xiaopin Duan,Nining Guo, Samuel S. Veroneau, Ralph R. Weichselbaum, Wenbin Lin. Ultrathin metal-organic layer-mediated radiotherapy-radiodynamic therapy enhances immunotherapy of metastatic cancers, Matter.2019.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590238519300591

Matter：Cerenkov发光释放NO以增强放射性同位素-免疫治疗

苏州大学刘庄课题组将抗高血压药物硝普钠（Na₂Fe(CN)₅NO）作为NO供体与Zn²⁺混合，通过微乳化方法构建了厚度小于1nm的二维纳米片（ZnNO纳米片）。然后，通过与³²PO₄^3-阴离子简单混合，得到ZnNO（³²P）纳米片。具有β射线发射的³²P有效地活化了水以生成强烈的切伦科夫发光（CL），随后刺激纳米片释放持久性NO。NO的释放不仅通过抑制HIF-1-α表达并缓解肿瘤缺氧来增强放射性同位素治疗的疗效，而且还调节免疫抑制TME以利于抗肿瘤免疫。因此，该研究开发了一种独特类型的生物相容性2D纳米片，可通过调节不利的TME进行增强的RT-ICB联合治疗。

Longlong Tian, Yaxing Wang, Lele Sun, Jun Xu, Yu Chao, Kai Yang, Shuao Wang, Zhuang Liu, Cerenkov Luminescence-Induced NO Release from 32P-Labeled ZnFe(CN)5NO Nanosheets to Enhance Radioisotope-Immunotherapy. Matter 2019, 1 (4), 1061 - 1076.

https://doi.org/10.1016/j.matt.2019.07.007

纳米材料自身诱导免疫反应

AM ：NaCl纳米粒子也可用于癌症治疗！

 在现今的科研领域，已制备合成了许多无机纳米粒子，并对其在生物系统中的行为进行了研究。然而，像NaCl这样的普通电解质却被排除在这一领域之外。常规的猜想是电解质纳米粒子与其组成盐具有类似的行为，能迅速溶解于水中。在此，美国佐治亚大学Jin Xie研究团队打破了这种先入为主的观念。证实NaCl纳米粒子（SCNPs）（非盐）对癌细胞具有高度毒性。这是因为SCNPs通过内吞作用进入细胞，绕过了细胞对离子转运的调节，当SCNPs在癌细胞内溶解时，会引起渗透压的激增和细胞的快速溶解。

有趣的是，由于正常细胞的钠含量相对较低，它们对这种治疗更有抵抗力。与传统化疗不同，与传统的化学疗法不同，SCNPs是导致免疫原性细胞死亡或ICD。体内研究表明，SCNPs不仅能杀死癌细胞，还能增强抗癌免疫。这一发现为纳米粒子用于治疗开辟了一个全新的视角。

Wen Jiang, Xiaozhong Yu, Jin xie, et al. NaCl nanoparticles as a cancer therapeutic. Adv. Mater., 2019.

https://doi.org/10.1002/adma.201904058

Science Advances：纳米红细胞增强癌症免疫疗法

苏州大学汪超教授、刘庄教授、加州大学洛杉矶分校顾臻教授等人报道了一种基于红细胞膜和aPDL1阻断剂的组合癌症疫苗，利用受损的RBC将肿瘤相关抗原（TAAs）输送至关键的次级淋巴器官的APCs，可有效增强癌症免疫疗法。

研究人员通过将肿瘤细胞膜相关抗原与纳米红细胞融合在一起，将肿瘤抗原加载到纳米红细胞上。这种载有肿瘤抗原的纳米红细胞体（nano-Ag@erythrosome）在体内引起抗原反应，并与抗程序性死亡配体1（PD-L1）阻断相结合，抑制了B16F10和4T1肿瘤模型中的肿瘤生长。在生成的一个肿瘤模型中显示通过融合红细胞和手术切除的肿瘤可以实现“个性化nano-Ag@erythrosome”，从而有效地减少了手术后的肿瘤复发和转移。

Han, X.; Shen, S.; Fan, Q.; Chen, G.; Archibong, E.; Dotti, G.; Liu, Z.; Gu, Z.; Wang, C., Red blood cell–derived nanoerythrosome for antigen delivery with enhanced cancer immunotherapy. Science Advances2019, 5 (10), eaaw6870.

https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaaw6870

Nature Biotech.：杂环脂质mRNA疫苗激活免疫细胞提高抗肿瘤功效

麻省理工大学Robert Langer教授和Daniel G. Anderson教授团队对可同时介导mRNA传递并通过STING途径提供靶向佐剂刺激的脂质进行系统研究。研究团队通过使用一步法三组分反应（3-CR）开发合成多样性的脂质结构，并发现具有环状氨基头部基团的脂质可激活STING途径。另外，将可激活STING的环状脂质与mRNA结合以配制脂质纳米颗粒（LNP），来改善细胞内在化，从而进一步改善STING途径的细胞内激活。

Miao, L.; Li, L.; Huang, Y.; Delcassian, D.; Chahal, J.; Han, J.; Shi, Y.; Sadtler, K.; Gao, W.; Lin, J.; Doloff, J. C.; Langer, R.; Anderson, D. G., Delivery of mRNA vaccines with heterocyclic lipids increases anti-tumor efficacy by STING-mediated immune cell activation. Nature Biotechnology 2019, 37 (10), 1174-1185.

https://doi.org/10.1038/s41587-019-0247-3

其他

AM：人造的自然杀伤细胞用于特异性肿瘤抑制和巨噬细胞再教育

自然杀伤(NK)细胞不仅能识别和消除异常细胞，还能对免疫细胞进行募集和再教育以保护宿主。然而，NK细胞的功能在免疫抑制的肿瘤微环境(TME)中往往会受到限制。武汉大学张先正教授团队设计了一种人造的NK细胞(aNK)，TME对aNK的限制作用很低，且它可以对巨噬细胞进行再教育以抑制肿瘤。

实验利用血红细胞膜(RBCM)去包裹全氟正己烷(PFC)和葡萄糖氧化酶(GOX)构建了aNK。Ank可通过消耗葡萄糖和生成过氧化氢(H₂O₂)来直接杀死肿瘤细胞。并且生成的H₂O₂也可作为细胞因子和趋化因子来募集免疫细胞，并对存活的巨噬细胞进行再教育，使其攻击肿瘤细胞。此外，载氧的PFC可以增强GOX的催化反应，改善乏氧的TME。体内外实验结果表明，aNK具有很好的肿瘤抑制和免疫激活作用。

Mei-ZhenZou, Xian-Zheng Zhang. et al. Artifcial Natural Killer Cells for Specific TumorInhibition and Renegade Macrophage Re-Education. AdvancedMaterials. 2019

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201904495

AM：胞内/胞外乳酸耗竭协同代谢治疗与肿瘤免疫治疗

调节肿瘤微环境(TME)已成为提高抗肿瘤治疗水平的一种新型策略。在此，武汉大学张先正研究团队构建了一个嵌入乳酸氧化酶(LOX)和糖酵解抑制剂(PMLR)的红细胞膜(mRBC) 伪装的中空MnO₂(HMnO₂)催化纳米系统，用于细胞内/细胞外乳酸耗竭以及协同代谢治疗和肿瘤免疫治疗。受益于mRBC的长循环特性，此纳米系统可以通过增强的通透性和滞留(EPR)效应在肿瘤部位逐渐积累。胞外纳米系统通过LOX催化氧化反应，消耗TME中的乳酸。同时，胞内纳米系统释放糖酵解抑制剂，切断乳酸来源，并通过阻断三磷酸腺苷（ATP）的供应实现抗肿瘤代谢治疗。在PMLR纳米系统催化内源性H₂O₂分解过程中产生的O₂对胞内胞外过程都有敏化作用。研究表明，PMLR纳米系统能够不断去除乳酸，从而产生具有免疫活性的TME。此外，这种TME调节策略可有效提高抗PD-L1治疗的抗肿瘤效果，而无需使用任何免疫激动剂来避免自身免疫。

Fan Gao, Ying Tang, Wen-Long Liu, et al. Intra/Extracellular Lactic Acid Exhaustion for Synergistic Metabolic Therapy and Immunotherapy of Tumors. Adv. Mater., 2019.

https://doi.org/10.1002/adma.201904639

Nature Commun.：负载mRNA的纳米载体对巨噬细胞进行基因编程对抗肿瘤

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通常表现为M2表型，这使得它们会产生免疫抑制并促进肿瘤生长。而若将这些TAMs重编程为M1表型则可以阻止它们的促癌活性并实现抗肿瘤免疫，但要实现这一目标往往也会引发是非特异性的系统性炎症。美国弗雷德•哈钦森癌症研究中心M.T. Stephan团队制备了一种纳米载体，它可以在不引起全身毒性的情况下，通过靶向递送体外转录的mRNA来对TAMs进行重编程。

实验在卵巢癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤模型上证明了通过注射负载干扰素调节因子5的mRNA的纳米粒子可以活化激酶IKKβ来逆转TAMs的免疫抑制和促肿瘤功能，并可对TAMs进行重编程使其具有抗肿瘤免疫的活性。研究进一步表明，这种纳米试剂可以被安全地重复给药，因此它有望在临床应用中实现不破坏免疫稳态的全身治疗。

F.Zhang, M.T. Stephan. et al. Genetic programming of macrophages to performanti-tumor functions using targeted mRNA nanocarriers. NatureCommunications. 2019

https://www.nature.com/articles/s41467-019-11911-5