随着人们日益增长健康的需求，生物功能性材料不仅为材料涉及领域提供应用启发，更为人类生命健康提供广阔的应用前景，作为交叉领域，生物功能材料方面没有明确的分类，涵盖非常广泛，但可以抓住“功能”和“仿生”两词，来对相关的材料进行物理化学和应用研究。
于此，奇物论编辑部针对近年来发表在Nature、Science上的与生物功能性材料相关的进行归纳总结，供大家学习和交流。具体内容涉及：递送材料、可穿戴设备、3D打印、人工器官、水凝胶、蛋白质工程等领域。（注：由于学识有限，如有表述不当或选文有误，还望批评指出！）
1. Science：可口服自定向系统用于递送大分子
生物大分子改变了我们有效治疗疾病的能力；然而，它们的快速降解和在胃肠道中的吸收差通常限制了其以肠胃外途径给药。口服生物给药系统必须有助于定位和渗透，以实现全身性药物吸收。受豹龟被动重新定向的能力启发，麻省理工学院Robert Langer和Giovanni Traverso等人开发了一种可口服的自定向的给药器（SOMA），它可以从任何起始位置自行重新定向，从而附着在胃壁上，同时避免穿孔。研究人员在大鼠和猪中进行了体内研究，以证明其安全性，并使用胰岛素作为模型药物，表明SOMA提供的活性药物成分血浆水平可与皮下注射后达到的水平相媲美。
2. 鲍哲南等Science：功能材料实现在动物体内靶向聚合组装【点击查看深度解读】
常用的导电聚合物包括聚（3,4-乙撑二氧噻吩（PEDOT），聚苯胺（PANI）和聚吡咯。导电聚合物传统上是作为独立的生物材料合成的，可用于培养细胞或体内植入，将导电聚合物整合到组织中。而已报道的电活性材料和正在开发的可注射神经界面都尚未能靶向特定细胞的。
有鉴于此，斯坦福大学光遗传学之父Karl Deisseroth和鲍哲南院士等人展示了根据特定细胞类型制造的聚苯胺（PANI）导电聚合物的体内聚合，并改变了细胞膜的电性能。在活细胞、组织和动物体内的基因特定的细胞元素上实现了电活性聚合物的化学组装。这种方法可以在生物系统中创建多样化、复杂和功能化的结构和材料。
LiuJ, et al. Genetically targeted chemicalassembly of functional materialsinliving cells, tissues, and animals.Science. 2020;367(6484):1372-6.
https://science.sciencemag.org/content/367/6484/1372
3. 鲍哲南Science：纳米限域助力可穿戴电子器件！
可穿戴电子器件是科幻小说中未来科技产物的代表。多年研究发现，电子器件随着人体运动而发生变形，这就要求可穿戴电子器件同时具有优异的力学性能和电学性能。电子器件中大部分半导体材料都是基于Si，这种刚性材料在弯曲时很容易就折断了。虽然通过精确控制三维形状可提高Si电子器件的柔性，有可能实现可穿戴。但是，高昂的成本使得柔性可穿戴Si电子器件难以最终实现商业化。
以共轭聚合物为代表的有机半导体，则为可拉伸电子器件的发展带来了光明。这些共轭高分子由相同重复单元通过单双键交替形成的长链组成，离域的π电子确保其导电性。虽然已经可以制备出和Si的导电性相当的共轭聚合物，但是在器件层面，导电性还是会有所下降。
如何在器件层面实现高度可拉伸性和高导电性是可穿戴电子器件面临的一个主要问题。有鉴于此，斯坦福大学鲍哲南等人报道了一种对半导体聚合物进行纳米限域的方法，利用纳米尺寸效应和界面效应使导电高分子在器件层面的力学性能和导电性同时得到增强。
本文要点
要点1. 研究人员通过相分离的方法将纳米纤维状的导电高分子限域包裹于纳米尺度的三维高弹性橡胶基质中。纳米纤维由于团聚形成的相互连接，具有良好的导电性。同时，纳米纤维和变形橡胶之间的界面作用避免了裂缝蔓延。
要点2. 研究表明，纳米限域效应起到增强分子动力学、抑制结晶的作用。纳米尺寸效应和界面效应力学性能和导电性同时得到增强，制成的柔性电子器件在双轴拉伸度100%的情况下仍然具有和非晶硅相当的导电性。基于以上发现，研究人员制备了一种仿皮肤的手指可穿戴电子器件模型。
利用基础研究对纳米限域效应的认识，解决了柔性电子器件中力学性能和电学性能的平衡问题，并将对电子皮肤的进一步发展提供借鉴。不管是这种研究方法，还是这项重量级成果，都是值得学习的！
JieXu, Sihong Wang, Jong WonChung, Zhenan Bao et al. Highly stretchable polymersemiconductor films throughthe nanoconfinement effect. Science 2017, 355,59-64.
DOI:10.1126/science.aah4496
https://science.sciencemag.org/content/355/6320/59
4. 鲍哲南/徐文涛等Science：让机器人有触觉
如果说机器人和人类之间最本质的区别，那就是七情六欲以及感官知觉了。斯坦福大学鲍哲南、首尔大学Tae-Woo Lee以及南开大学徐文涛团队合作报道了一种基于柔性有机电子器件的高灵敏度仿生触觉神经系统，可以从多个触感接收器接受信息，然后将这种信息运输到传出（马达）神经，完成一种复合的生物电子反射弧。这种人工神经触觉系统具有高灵敏度，即便是蟑螂腿的运动，也能快速感知。
Yeongin Kim, et al. Abioinspired flexibleorganic artificial afferent nerve. Science 2018, 360,998-1003.
https://science.sciencemag.org/content/360/6392/998
5. Science：可穿戴柔性透明触摸屏出炉！
作为计算机的显示窗口，透明触摸屏，无论是在大型的信息交互面板领域，还是在新一代手机领域，都变得越来越不可或缺。现代社会，人与计算机的关系越来越亲密，科幻电影中不乏将触摸屏集成到人体的例子，这也是未来科技发展的趋势。然而，现有触摸屏大多是基于硬质或易碎电极材料制备，不具有可拉伸性和生物兼容性，难以很好地实现将触摸屏集成到人体的想法。
有鉴于此，Kim等人利用含LiCl的聚丙烯酰胺水凝胶（经水膨胀的交联高分子材料）发明了一种柔性可拉伸的、高透明度的、具有生物兼容性的离子触摸屏。
本文要点：
要点1. 这种水凝胶具有较好的柔性，可以在大幅拉伸变形的同时保持触摸灵敏度。研究人员利用表面电容式触摸系统来辨别触摸位置，实现了在1000%区域应变条件下的正常功能性操作。
要点2. 由于水凝胶是透明的，触摸屏对可见光的透光率达到98%，可以有效传递光学信息。其中，LiCl用于增强导电性。
要点3. 进一步，研究人员在皮肤上集成了一种表皮触摸屏，可用于写字、弹琴和打游戏等功能操作，实现了触摸屏的可穿戴功能。
Chong-ChanKim1,et al. Highly stretchable, transparentionic touch panel. Science 2016,353, 682-687.
DOI:10.1126/science.aaf8810
https://science.sciencemag.org/content/353/6300/682
6. Nature：首次实现将复杂的触摸感融合到VR和AR中
VR/AR的一个重要未来在于发展一种全面的、身临其境的体验，这种体验不仅包括交互式图像和声音，还包括触摸感。具有这类多感官能力的技术将产生深远的影响，涉及领域从社交媒体和通信到游戏和娱乐，再到临床医学、康复和恢复。
皮肤是人体最大的器官，机械感受器分布在皮肤和真皮层内，构成我们与世界物理交互作用的基础。具体来说，对皮肤上力的时空模式的响应会作为信号传递到大脑，这些信号定义了我们对周围环境的机械感觉。然而，由感觉受体检测到的刺激被编码成电信号，该信号沿着神经通路移动到大脑的特定部位，然后被解码成有用的信息。整个过程非常复杂。例如，触摸感是包括压力、疼痛和温度在内的多种感觉的集合，且触觉感受器更由机械、化学和热能的组合所刺激。 然而，到目前为止，将触摸感融合到VR和AR中一直是一个巨大的挑战。
有鉴于此，美国西北大学黄永刚院士和John A·Rogers院士等人首次实现将复杂的触摸感融合到VR和AR中。他们发展了一种无线，无电池的电子系统平台和触觉界面，能够轻柔地层压在皮肤的曲面上，以通过时空可编程的局部机械振动模式来传递信息。触觉致动器通过无线供电和控制，以及能压层贴合任何类型皮肤，使其具有低耗能和安全便捷性。研究团队详细描述了用作此类平台基础所使用的材料，设备结构，功率传输策略和通信方案。由此产生的技术创造了许多使用机会，如通过在社交媒体和个人参与、假肢控制和反馈、游戏和娱乐中的应用，皮肤向身体提供电子可编程通信和感官输入通道。
Yu,X., et al. Skin-integrated wireless haptic interfaces for virtualandaugmented reality. Nature 2019，575, 473–479.
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1687-0
7. Nature：用于光遗传学调节末梢神经的无线闭环系统
快速发展的生物电子医学领域旨在设计出通过刺激末梢神经系统从而缓解临床症状的装置系统。这类技术很大程度上依赖于电流刺激来提供器官功能/疼痛的神经调节。一个典型的例子是骶神经电刺激——用于治疗膀胱过动症，尿失禁以及间质性膀胱炎（也称膀胱疼痛综合征）。传统的连续刺激方法可能导致不舒适和疼痛感，特别是治疗间歇性症状时（例如突发性尿急）。将电极直接物理连接到神经上可能会导致患者受伤和产生炎症。此外，典型刺激手段瞄准了较大的神经束，而神经束由多重结构组成，因此这些刺激不具有器官特异性。
有鉴于此，华盛顿大学圣路易斯分校Robert W. Gereau IV和美国西北大学John A. Rogers等人设计了一种微型生物光电植入装置，该装置通过以下手段避免了上述问题：1. 利用微米尺度无机发光二极管来刺激视蛋白的光刺激界面；2. 允许连续测量器官功能的柔性高精度生物物理传感器系统；3. 能使系统协调闭环运行，实时消除病理行为的控制模组和数据分析方法。在本文所报道的例子中，柔性应变仪可对小鼠膀胱功能进行实时监测；数据算法可以识别出病理行为，自动化闭环光遗传学可对膀胱感觉传入进行神经调节，使膀胱功能正常化。这种全光神经调节方案提供了长期稳定性和刺激特定类型细胞的潜力。
Mickle, A.D., Won, S.M., Noh, K.N. et al. A wireless closed-loopsystemfor optogenetic peripheral neuromodulation. Nature 565, 361–365(2019)doi:10.1038/s41586-018-0823-6
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0823-6
8. Science：DNA纳米手臂
DNA折纸术可以将DNA组装成各种不同的形状，但是这并不能使之成为纳米机器。如何使这种DNA组装结构动起来，才能真正成为纳米机器人。德国慕尼黑工业大学Friedrich C. Simmel课题组开发了一种电场遥控的DNA纳米手臂。他们DNA折纸平板作为基底，通过短链DNA将一个长长的DNA螺旋束（DNA手臂）固定在DNA基底上。当DNA分子浸泡在水溶液缓冲液中时，会带一定的电荷。因此，通过足够的电场作用力就可以控制DNA手臂在DNA面板上的定向旋转。
Enzo Kopperger, JonathanList,Friedrich C. Simmel et al. A self-assembled nanoscale robotic armcontrolled byelectric fields. Science 2018, 359, 296-301.
https://science.sciencemag.org/content/359/6373/296.full
9. Science：无规杂聚物保护蛋白质在外界环境的功能
天然蛋白质结合了一系列有用的特征，包括化学多样性、在预先编程的形状之间快速切换的能力以及结构层次。美国加州大学伯克利分校徐婷教授等人利用蛋白质中发现的许多特征，设计了具有极性和非极性基团的无规共聚物。它们的结构可以作为“广谱”表面活性剂，能够促进蛋白质在有机溶剂中的溶解，并有助于保持蛋白质在水环境中的功能。
PanganibanB, et al. Random heteropolymers preserve protein function in foreignenvironments. Science. 2018;359(6381):1239-43.
DOI:10.1126/science.aao0335
https://science.sciencemag.org/content/359/6381/1239
10. Science：可编程CRISPR响应智能材料
美国麻省理工学院James J. Collins等人在Science发表文章，报道了一种CRISPR关联核酸酶控制的DNA水凝胶，该水凝胶的功能可根据用户自定义的目标核酸序列进行调整。这类刺激响应材料可用于小分子的可控释放、电子设备的控制以及与微流体设备结合实现病毒的检测。谭蔚泓院士等人对此进行点评和展望。
JamesJ. Collins等人创造性地将CRISPR-Cas (CRISPR-associated)系统整合到DNA水凝胶中，提高了反应灵敏度。具体来说，CRISPR-Cas12a技术包含一个目标DNA效应物核酸酶Cas12a以及互补的向导RNA (gRNA)间隔序列。在该系统中，碱基配对成功能够激活Cas12a核酸酶，进而切割目标双链DNA(dsDNA)或任意单链DNA(ssDNA)。通过在水凝胶系统内部构建Cas12a-gRNA和目标dsDNA匹配对，可以获得一个智能、通用、多功能、灵敏的水凝胶系统。
MaxA. English, et al. Programmable CRISPR-responsive smart materials. Science.2019
DOI:10.1126/science.aaw5122
https://science.sciencemag.org/content/365/6455/780
11.龚剑萍Science：启发于健身肌肉，该水凝胶可自增强
自愈性聚合物试图在变形后恢复机械强度。聚合物凝胶往往太软，无法发生这种情况。日本北海道大学龚剑萍教授和TasukuNakajima等人制备了由双网络材料组成的自愈性水凝胶。机械应力破坏了两个网络中更脆弱的部分，而另一个网络则保持稳定。断裂时，断裂的链产生自由基引发剂，聚合新的网络材料。随着重复的网络断裂和单体的供应，凝胶变得更强。
TakahiroMatsuda， et al. Mechanoresponsive self-growing hydrogels inspired by muscletrainingScience, 2019, 363, 504-508.
DOI:10.1126/science.aau9533
https://science.sciencemag.org/content/363/6426/504
12. Science：收缩凝胶实现纳米材料三维组装！
3D打印技术虽然已经能适用于大量材料，但是实现纳米尺度的精确控制依然并非易事。麻省理工学院的Edward S. Boyden团队及其合作者发展了一种全新的三维纳米加工策略，利用可收缩的凝胶实现了多功能的三维纳米制造。研究人员首先通过光学方法对聚丙烯酸酯/聚丙烯酰胺水凝胶进行三维图案化处理，然后引入金属、半导体、生物分子等功能材料，最后经过脱水处理，体积缩小10倍后得到纳米尺度的三维组装体。
OranD, Rodriques S G, Tillberg P W, et al.3D nanofabrication by volumetricdeposition and controlled shrinkage ofpatterned scaffolds[J]. Science, 2018.
DOI:10.1126/science.aau5119
http://science.sciencemag.org/content/362/6420/1281
13. Science：3D生物打印胶原蛋白重建心脏
美国卡内基梅隆大学A. W. Feinberg等人基于自由可逆悬浮水凝胶包埋（freeformreversible embedding of suspended hydrogels，FRESH）方法提出了一种三维打印方法，用于构建用于生物组织工程的复合胶原支架，可打印出20微米分辨率的胶原支架，细胞可以包埋在胶原蛋白中，或者可以通过包埋明胶球将孔引入支架中，成功使用该3D打印技术打印了人类心脏的五个组成部分的，涵盖了从毛细管到完整器官的比例，并对组织和器官功能进行了验证。
A.Lee el al. 3D printing of collagen to rebuild components of the human heart.Science, 2019,
DOI:10.1126/science.aav9051
https://science.sciencemag.org/content/365/6452/482
14. Science：3D打印出会“呼吸”的肺
美国莱斯大学的Jordan S. Miller和华盛顿大学Kelly R. Stevens教授等人利用投影立体光刻3D打印技术，以食品染料添加剂作为生物相容的光吸收剂，只需数分钟就可在透明光聚合水凝胶中制备具有3D内部功能结构的血管系统，可在血管内实现混合功能和二尖瓣功能。基于空间填充数学拓扑设计并制备了互相缠绕的血管网络，并模拟肺泡结构实现了流动人类血液中红细胞的氧气交换。此外，他们还以这种具备血管网络的可生物降解水凝胶为肝细胞的组织工程载体，并在慢性肝损伤的小鼠模型中证实了这种血管系统很有希望用于人工器官的构建。
BagratGrigoryan et al. Multivascular networks and functional intravascular topologieswithin biocompatible hydrogels. Science, 2019, 364, 458-464.
DOI:10.1126/science.aav9750
15. Nature：晶体也可以实现自修复，伸缩自如！
自然界中，有一种普遍存在的铁蛋白（ferritin）晶体。铁蛋白分子具有由24个构筑单元自组装形成的球形笼状结构。在其空腔内部，储存着以水合铁矿的形式存在的铁元素，一旦生物体有需要，铁蛋白就会及时释放出Fe2+。更重要的是，铁蛋白的内部空腔常常被用作纳米反应器，制备具有优异光、磁、催化性能的矿化纳米颗粒。除此之外，它还可以对纳米颗粒进行有3D组装，实现光电、医药、传感等多种优异性能的集成。有鉴于此，美国加州大学圣地亚哥分校的F.AkifTezcan课题组基于铁蛋白开发了一种具有高膨胀性、可自修复的铁蛋白-水凝胶复合材料。
本文要点：
要点1.研究人员首先选择了一种全新形式的铁蛋白：利用钙离子将两个铁蛋白分子的氨基酸侧链桥连到一起。每个铁蛋白分子和相邻的12个分子连接，组装成数十微米长程有序的立方结构晶体。至于柔性材料，研究人员选择了高分子水凝胶，一种吸水的交联高分子网状结构。这两种材料本身都不具有良好的自修复性能，但是联姻之后实现了1+1>2的效果。
要点2.研究人员先将铁蛋白晶体浸渍于水凝胶前驱体溶液中，使前驱体充分扩散到铁蛋白晶格中填满水的空腔中。然后，将晶体转入含有聚合物引发剂的高盐溶液中，使前驱体发生聚合反应，并不至于产生过度膨胀。不到2分钟，铁蛋白晶体空腔内就形成了连续、弹性的水凝胶网络。当把这种复合材料放在水中时，几分钟内就可以膨胀达到200%，且向各个方向均匀扩展。在50分钟以内，晶体晶面形貌都保持不变，也不会将铁元素释放出来。当然，继续过度膨胀还是会导致晶体发生变形，甚至出现裂痕。
要点3.神奇的是，当研究人员将部分膨胀的铁蛋白晶体-水凝胶复合物依次转移到浓的NaCl溶液和CaCl2中时，晶体开始脱水收缩变小，自修复到它原先的形貌和尺寸大小。X-射线分析表明，这种复合的铁蛋白比普通铁蛋白具有更精确的有序结构，这可能是因为聚合物注入导致晶体质量提高。
总之，这项研究发明了一种具有高度可膨胀性的自修复蛋白质-聚合物复合材料，为纳米颗粒3D组装，蛋白晶体质量的提升带来了帮助！
Ling Zhang,et al. Hyperexpandable,self-healing macromolecular crystals withintegratedpolymer networks. Nature 2018, 557, 86–91.
DOI: 10.1038/s41586-018-0057-7
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0057-7
16. Nature：以DNA折纸为模板的复杂二氧化硅复合材料
DNA纳米技术虽然在形貌控制组装方面取得了较大的进步，但是仍然存在一个关键问题：用于维持DNA折纸结构的高离子强度溶液，会导致DNA表面带电荷，抑制其他组分的材料沉积。有鉴于此，中科院上海应用物理研究所樊春海和美国亚利桑那州立大学Hao Yan等人合作，利用Stöber法解决了DNA折纸术的这个重大难题。
研究人员发现，SiO2前驱体分子不会直接沉积在DNA组装结构表面，而是形成团簇。这样，通过复制各种复杂DNA折纸的几何信息，最终可以得到DNA-SiO2复合材料。基于这种策略，研究人员实现了各种DNA折纸结构的组装。在尺度上，可以从10-1000 nm；在形貌上，可以实现框架结构、多孔结构，弯曲结构等等；在维度上，可以实现1-3 D各种维度。研究人员发现，包裹SiO2之后，DNA-SiO2折纸复合结构的柔韧性几乎不变，但是强度比包裹前提高了10倍。这项研究为DNA纳米技术的研究开辟了新道路，为仿生SiO2纳米结构的研究指明了方向。
Xiaoguo Liu, et al. Complex silicacompositenanomaterials templatedwith DNA origami. Nature 2018.
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0332-7
17. Nature综述：加速干细胞治疗的生物工程策略
尽管目前只有少数干细胞疗法可用于患者，但干细胞具有巨大的再生潜力，一些令人兴奋的临床应用也正在兴起。斯坦福大学Helen M. Blau等人发表对如何加快干细胞治疗进行综述，表明具有可调机械和生化特性的生物材料可以在培养过程中保持干细胞功能，提高移植细胞的存活率，并指导组织再生。
三维水凝胶培养平台的快速发展为培养患者特异性器官提供了机会，并导致了刺激内源性组织特异性干细胞的药物的发现，并为治疗疾病的药物筛选提供了可能。因此，生物工程技术正准备克服目前的瓶颈，彻底改变再生医学领域。
Madl,C.M., Heilshorn, S.C. & Blau, H.M. Bioengineering strategies to acceleratestem cell therapeutics. Nature 557, 335–342 (2018).
https://doi.org/10.1038/s41586-018-0089-z
18. Nature：干式双面胶带用于粘接湿组织和植入设备
通过分子间的作用力，如氢键、静电相互作用和范德华相互作用，两个干燥的表面可以瞬间附着在一起。然而，当涉及到身体组织等湿表面时，这种瞬间粘附是具有挑战性的，因为水将两个表面的分子分开，阻止了相互作用。虽然与缝合或吻合术相比，组织粘接剂具有潜在的优势，但现有的液体或水凝胶组织粘接剂存在着粘接力弱、生物相容性差、与组织机械匹配差、粘接形成缓慢等缺陷。
近日，美国麻省理工学院赵选贺研究小组，开发出一种替代的组织粘合剂，其形式为干式双面胶带（DST），由生物聚合物（明胶或壳聚糖）和接枝有N-氢琥珀酰亚胺酯的交联聚丙烯酸组成。这种DST的粘附机制取决于从组织表面去除界面水，从而导致与表面的快速临时交联。随后与组织表面上的胺基进行共价交联进一步改善了DST的粘附稳定性和强度。体外小鼠、体内大鼠和体外猪模型表明，DST可以在五秒钟内在各种湿动态组织和工程固体之间实现强力粘附。DST可用作组织粘合剂和密封剂，以及将可穿戴和可植入设备粘附到湿组织上。
HyunwooYuk, Claudia E. Varela, Christoph S. Nabzdyk, et al.Dry double-sided tape foradhesion of wet tissues and devices. Nature, 2019.https://doi.org/10.1038/s41586-019-1710-5
19. Nature：通过点击-功能性肽bundles制备具有受控组装和刚性的聚合物
生物分子的工程设计是功能强大的精密软材料设计中的关键概念。生物分子具有出广泛的功能和结构，包括化学识别（例如，酶底物或粘合剂配体的化学识别），精美的纳米结构（由肽，蛋白质或核酸组成），以及异常的机械性能（如丝状强度，刚度，粘弹性和回弹性）。 近日，特拉华大学Christopher J. Kloxin，Darrin J. Pochan，宾夕法尼亚大学Jeffery G.Saven等发展了一种物理（非共价）相互作用与“点击”共价组装相结合的方法，用于制备肽基聚合物。
这些聚合物的纳米级单体单元是低分子量肽的同四聚体，α-螺旋bundles。肽bundles单体或bundlemers可以被设计成具有多种化学功能。蛋白质状结构肽bundles可精确定位不同bundlemers末端之间的共价键，从而形成具有有趣且可控制的物理特性的聚合物，例如刚性棒，半柔性或扭结链以及热响应性水凝胶网络。聚合物刚度可以通过改变连接剂来控制。此外，通过控制bundlemer外围的氨基酸序列，对特定的氨基酸侧链进行修饰（包括“点击”化学功能化），可创建各种各样的杂化纳米材料。
DongdongWu, et al. Polymers with controlled assembly and rigiditymade with click-functionalpeptide bundles. Nature, 2019.
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1683-4
