即使存在许多抗生素，抗菌肽等，微生物感染也严重危害人类健康。广泛的微生物杀灭剂的发展导致菌群失衡和耐药性，从而导致继发感染和抗生素失效。而维持肠道微生物群落稳态的人类先天免疫系统又是如何做到的？最近，已经发现，由Paneth细胞表达和分泌的抗菌肽人防御素6（HD6）可以识别入侵的微生物，并在遇到入侵的微生物时有效地抑制感染。HD6不会直接杀死微生物，但会自组装成纠缠的纤维网络，捕获微生物病原体并阻止入侵。HD6执行“包围而不攻击”的自然超分子策略，这与普通的人类防御素直接攻击微生物不同。HD6抗菌机制的发现提供了一种仿生模型，作为一种新的抗菌策略。
DOI: 10.1126/science.1218831
从材料科学的角度来看，该肽可以自组装成具有稳定的β-折叠结构的纤维网络，并且可以模仿天然的HD6，从而实现了配体-受体相互作用诱导的细菌识别和捕获的自组装过程。通过自组装肽在体外诱捕细菌很容易就地构建纤维网络。然而，它需要克服巨大的障碍，例如将自组装肽运输到细菌入侵区域，实现用于在体内捕获细菌的自组装纤维网络的原位构建。有鉴于此，受人类先天免疫系统和体内蛋白质/肽自组装的动态过程启发，国家纳米科学中心王磊研究员等人开发了针对微生物感染的特异性疗法的新策略，即设计可编程自组装HD6模拟肽（HD6 mimic peptide, HDMP），用于抑制体内细菌侵袭。相关成果于5月8日发表在Science Advances上。
人造与天然的不同点在于第一步：天然的为细胞原位分泌HD6，而人造的为通过尾静脉注射纳米颗粒HDMP靶向至特定区域。HDMP bis-pyrene-KLVFF-RLYLRIGRR由三个模块组成。（i）配体肽序列RLYLRIGRR可与革兰氏阳性细菌的独特成分脂磷壁酸（LTA）结合，并赋予HDMP识别功能，该功能优于无特定识别功能的HD6。（ii）KLVFF序列是β-折叠纤维结构的肽骨架，模仿了β-折叠结构的HD6网络。（iii）芳香族双吡啶（BP）能够以颗粒形式合成HDMP，为通过静脉内给药递送HDMP提供了潜力。此外，由聚集诱导发射（AIE）的BP产生的荧光可用于监测HDMP在体内的生物分布。从机理上讲，HDMP首先自组装成纳米颗粒制剂，然后特异地结合到金黄色葡萄球菌的细胞壁上，并转变成纳米纤维（NFs）以形成纤维网络，由配体-受体相互作用触发并通过氢键和π-π相互作用稳定。结果，细菌被纤维网络捕获，从而抑制了细菌的入侵。这三个组件的组合实现了可编程的自组装过程，精确地模拟了HD6的过程，并在体内安全有效地抑制了革兰氏阳性细菌的感染。
首先研究人员通过共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）观察研究了HDMP NP对细菌的识别能力，将革兰氏阴性大肠杆菌和革兰氏阳性金黄色葡萄球菌分别与HDMP NP和C-HDMPNP在1.5 ml离心管中孵育4小时。结果表明，RLYLRIGRR序列可以识别革兰氏阳性细菌，而不是革兰氏阴性细菌。此外，HDMPNP甚至可以从大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的混合物中识别出金黄色葡萄球菌。配体肽和β-折叠结构的KLVFF能够在金黄色葡萄球菌表面的配体-受体相互作用诱导的自组装作用下将HDMP从NPs转化为NFs。
扫描电镜（SEM）显示HDMP-NP孵育的金黄色葡萄球菌被纤维网络覆盖和捕获。此外，金黄色葡萄球菌是一种侵袭性革兰氏阳性细菌，可与宿主细胞结合并侵入宿主细胞，引起皮肤和软组织感染以及血管内炎症。通过侵袭实验表明：HDMPNPs可以捕获金黄色葡萄球菌并显着抑制其入侵，而不是直接杀死细菌。
研究人员使用四种动物感染模型进行实验，研究发现感染率显著降低。值得注意的是，施用HDMP（5 mg / kg）纳米颗粒可使耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌血症的小鼠的存活率提高100％，甚至超过抗生素的黄金标准的万古霉素（vancomycin）治疗组（5 mg/kg，83.3%）。
直接杀死细菌的抗菌策略非常有效，但可能会导致耐药性，菌群失衡等。HD6用自组装的纳米纤维网络捕获细菌以抑制细菌入侵，从而提供了一种新的抗菌疗法概念。该研究通过三种成分的组合，可以实现从NPs（通过静脉内给药运输）到NFs（细菌原位捕获）的可编程自组装过程，从而抑制了体内金黄色葡萄球菌的感染。此外，该策略提供了一种新的体内过程仿生概念，以防止细菌入侵，而不是革兰氏阴性细菌或细胞，可能解决目前抗生素的尴尬局面。曾经用于生物医学应用的仿生材料变得更加复杂，很难简单地模仿天然材料的成分和结构的特性和功能。因此，对生物过程的精确控制应引起更多关注。FanY, et al. A biomimetic peptide recognizes and traps bacteria in vivo as humandefensin-6. Science Advances. 2020;6(19):eaaz4767.DOI:10.1126/sciadv.aaz4767https://advances.sciencemag.org/content/6/19/eaaz4767
