Doyle课题组JACS:如何高效产生碳正离子?光催化自由基极性交叉实现广泛氟化
微著 2020-05-11
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第一作者:Eric W. Webb
通讯作者:Abigail G. Doyle
通讯单位:Princeton University
 
研究亮点:
1.    作者在可见光照射下使用铱光敏剂催化N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯顺利实现亲核氟化
2.    光敏剂和氧化还原活性酯底物之间的连续双电子转移,经过自由基极性交叉过程形成碳正离子关键中间体
3.    该反应可以拓展到其他亲核反应以及放射性氟化反应
 
脂肪族有机氟化合物具有重要的生物学和物理特性,在药物,农药和材料中有着广泛的应用,其中最为著名的应用则是正电子发射断层扫描(PET)放射性示踪剂。因此,使用亲核或亲电氟试剂在温和条件下后期氟官能团化一直是化学家研究的热门领域。

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亲核氟化反应综述(图片来源:J.Am. Chem. Soc.
 
考虑到成本,官能团兼容性以及对放射性氟化的适用性等原因,研究人员一直在寻找更为温和的亲核氟化策略制备烷基氟化物。在多数已发展的方法学中,C(sp3)-F键的形成通常遵循SN2机制,因此产物仅限于活化或位阻较小的脂肪族氟化物(图1A)。实际上,对于SN2反应更核心的限制在于氟离子的低亲核性和强碱性,这将加速竞争性的消除反应。通过碳正离子中间体(SN1机理)进行的逐步亲核氟化反应为烷基氟化物的合成提供了新的选择,人们因此能够合成未活化和大位阻的脂肪族氟化物。但是,碳正离子中间体的产生通常需要苛刻的BrønstedLewis酸性条件,这图1B)。为了攻克这些难题,科研人员最近发展了在非酸性条件下产生碳正离子的新策略。Knowles课题组介绍了一种方法,该方法是在TEMPO衍生的烷氧基胺底物氧化后,进一步裂解获得碳正离子中间体。尽管各种各样的亲核试剂均与该方法兼容,但美中不足的是该方法无法实现亲核氟化(图1C)。Baran实验室报道了一种用电化学方法从易得的羧酸中生成碳正离子的方法(图1D),该方法可与醇类亲核试剂反应获得广泛的大位阻醚类化合物,并给出了与KF反应得到四个烷基氟化物的实例,但是他们并没有报道放射性氟化的产物。
 
作者希望能通过自由基-极性交换反应将N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯中生成自由基转化为碳正离子(图1E),进而实现亲核氟化。他们选择氧化还原活性酯作为底物,这类底物可以通过单电子还原脱羧并释放非亲核离去基团而,可作为烷基自由基的前体。

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反应条件优化表(图片来源:J.Am. Chem. Soc.

作者从甲氧萘丙酸衍生N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯(图2,化合物1)开始研究,因为这类富电子芳烃在有外源性氧化剂存在的方法学中是较难兼容的。在34 W蓝光照射下,利用1 mol%的光敏剂33当量的Et3N·3HF能几乎定量地将化合物1转化为目标产物(图2,条目1)。黑暗或光催化剂确实的条件都将完全抑制反应(图2,条目23)。通过筛选发现,光敏剂3为最合适的光敏剂,DCM是该反应的最佳溶剂作者还发现了使用KF/HFIP代替Et3N·3HF可以观察到痕量产物,这暗示了放射性亲核氟化的可能性。最后,作者发现在几乎不影响产率的前提下,该反应可以轻松放大至4 mmol (图2,条目11),光催化剂的负载量可以降低至0.0625mol%。这些数据都证明了该方法的实用性,并且这么低的催化剂负载量暗示了单分子反应机理。

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反应底物适用性研究(图片来源:J.Am. Chem. Soc.

作者利用优化的条件进一步测试了底物的适用性。他们发现可以以良好或优异的收率获得各种伯苄基氟化物(图3),像二恶唑,苄基保护的苯酚和硫醚这类难以在氧化性条件下兼容的底物也可以很好参与转化。但是缺电子底物的产率较低,这可能是因为吸电子取代基使碳自由基氧化过程变得更为困难。自由基对阳离子的取代作用是不利的。带有氯,溴,碘,叠氮等官能团的底物也能很好地参与反应,并可以进一步参与交叉偶联或者Click反应。该方法学不仅能实现氧原子和硫原子的α氟化,还可以实现三级碳的亲核氟化。

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可能的反应机理循环(图片来源:J.Am. Chem. Soc.

荧光淬灭实验证明了激发态光敏剂3E1/2*= -1.28 V vs SCE)与N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯A发生单电子转移(SET)(~ -1.3 V vs SCE)(图4),得到自由基中间体B(对于一级苄基,E1/2ox<0.73 V vs SCE,对于三级碳底物,E1/2ox= 0.09 V vs SCE)和氧化光催化剂3+IrIV / IrIII E1/2 = 0.94 Vvs SCE),两个物种进一步反应,得到了碳正离子C。最后,碳正离子被氟离子捕获,得到烷基氟化物D

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自由基和碳正离子中间体捕获实验(图片来源:J.Am. Chem. Soc.

作者分别进行了三种自由基捕获实验,TEMPO直接抑制了转化,并在质谱中观察到TEMPO加成产物(图5);在丙烯酸甲酯的存在下,观察到自由基加成产物43,以及氟化产物物30,但未得到三组分加成的产物;另外苯乙烯存在下可以得到新的氟化产物44。为了验证碳正离子中间体的存在,作者尝试了其他亲核试剂并发现均可参与脱羧取代反应。一系列亲核试剂的广泛兼容性暗示了碳正离子的中间体的存在,并证明了该策略的普遍性。

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放射性亲核氟化反应条件筛选表(图片来源:J.Am. Chem. Soc.

为了实现放射性氟化反应,作者选择在乙腈中进行脱羧氟化,以避免二氯甲烷的任何潜在临床问题。使用K18F/Kryptofix[2.2.2]组合作为氟源,作者发现Ir(F-ppy)3光敏剂表现更为优异(图6,条目14-7)。在最佳条件下,反应在2分钟内即可以62%的放射化学转化率(RCC)生成目标产物(图6,条目8)。

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放射性亲核氟化反应应用(图片来源:J.Am. Chem. Soc.

对于传统方法很难难以获得的产物,作者用他们的方法进行了简单的尝试(图7)。他们以9±2%,42±15RCC分别获得了二甲苯氧庚酸和核糖类似物的放射性氟化产物 3034
 
结语:Doyle课题组发展了一种光催化亲核氟化的方法,该方法关键在于自由基极性交叉反应形成碳正离子中间体。该方法还可以拓展到OS亲核试剂和放射性氟化,从而实现生物活性分子的放射性氟化。

Eric W. Webb. et al. Nucleophilic (Radio)Fluorination of Redox-Active Esters via Radical-Polar Crossover Enabled by Photoredox Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2020, 

DOI: 10.1021/jacs.0c03125
https://doi.org/10.1021/jacs.0c03125

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