目前新型冠状病毒正在肆虐，但是还没有特效药物能够有效控制疫情发展，相关药物的发展更是炙手可热、万众瞩目。不妨通过最近发表的Nature对相关药物分子的开发做个简要了解。特别的，作者对大量复杂药物有关/天然产物分子进行修饰，实实在在的展示了该方法的可靠性。
小分子药物的开发中需要对药物分子进行修饰，并测试和优化得到最有效的结构，通常一种药物分子的开发需要持续10年以上并需要数10亿美元，这是因为大约筛选5000种化合物种才能得到一种药物。如何提高药物的发现？其中一种有效的方法是对已经证明有效的分子进行进一步修饰。目前，M. Christina White教授发展了一种有效的催化体系，能够对广泛的数十大类生物活性杂环小分子和近30种天然产物/药物分子进行有效的甲基修饰。美国默克制药公司的Emily B. Corcoran, Danielle M. Schultz对最近M. Christina White教授对有机分子的甲基化反应进展进行评论。第一作者：Feng Kaibo，Raundi E. Quevedo（共同一作）2. 对大量的杂环生物活性分子/药物分子/天然产物分子中杂环α邻位C-H键能够进行甲基化反应3. 避免C-H键的过度氧化，选择氧化性低于Fe的Mn金属，在配体上修饰CF3，并精确控制催化剂的量/氧化剂的量“神奇甲基化”是指通过在分子中的杂原子α位C上组装-CH3基团，通过这种方法能够明显提升生物活性分子的活性。目前的相关甲基化方法有适用的底物范围少、无法对复杂生物分子反应等缺陷，伊利诺伊大学M. Christina White教授报道了一种具备区域选择和化学选择的甲基化方法，能实现对药物分子、天然产物分子的后期官能团化，展现了广泛的反应性，并且对大量官能团有兼容性，该反应中关键是催化剂的设计。通过一种并不复杂的Mn(CF3PDP)催化剂（CF3PDP=1,1'-双（（（5-（2,6-双（三氟甲基）苯基）吡啶-2-基）甲基）甲基）-2,2'-联吡咯烷），对包含缺电子/富电子的芳烃底物分子能够有效的进行甲基化反应，该反应通过将C-H键首先进行羟基化转化为C-OH，并在负电性甲基Al(CH3)3的亲核进攻作用中形成C-CH3。对大量的杂环生物活性分子/药物分子修饰甲基，提高分子的药理活性。有鉴于此，伊利诺伊大学M. Christina White等报道了Mn金属类酶（P450）催化体系，能够对大量广泛的数十大类生物活性杂环小分子和近30种天然产物/药物分子进行有效的甲基修饰。Mn(CF3PDP)催化剂之前报道中具有对杂环邻位亚甲基的选择性甲基化反应能力，并具有一定的官能团兼容性（对卤代芳烃有兼容性），但是对缺电子/富电子的芳环底物没有较好的反应性。考虑到这个特点，作者认为该催化剂中的配体的位阻效应可能导致C-H键的羟基化-OH反应速率较快（后一步的甲基化反应相对而言较慢），在温和的反应条件中（抑制甲基化反应速率）这种区别可能更有优势，能够提高羟基化反应的选择性。通过优化催化剂的量和羟基化试剂H2O2的量，对N原子的α位C-H键的反应优化结果显示了82 %的收率。随后对羟基化产物进行甲基化，实现了84 %的产率。该反应在温和条件中进行，得到了更好的选择性，并且对富电子/电中性芳烃、杂环芳烃都展现了更好的反应性，作者认为过度氧化需要一定的能垒，温和反应环境有效抑制了过度氧化。总之，该过程通过首先通过将羟基化中间产物分离，抑制了副反应。在2019年的Nature Chem上，作者报道了这个Mn催化剂，是源自于生物酶催化体系（P450叶绿素催化体系），在该工作中，作者考察了PDP配体的Fe催化剂、Mn催化剂在反应中的效果，结果显示反应中加入15倍量的氯乙酸，10倍的H2O2能够对亚甲基氧化为羰基。这个催化剂源于Fe结构的P450酶，具有单电子氧化反应能力，将芳烃底物氧化为酚。通过将非血红素Fe(PDP)(SbF6)2催化剂更换为Mn中心金属，在配体上修饰CF3基团，将Mn-Cl键转换为MeCN溶剂配体，实现了改善催化反应活性。Fe中心催化剂无法展现比较好的选择性，但是幸运的是Mn中心催化剂有较好的反应选择性，这种选择性可能是由于Mn的氧化性稍微弱于Fe导致。图2. Mn(CF3PDP)催化剂的设计演变（Nature Chem. 2019, 11 (3), 213-221）优化后的反应条件中，2倍量H2O2作为羟基化试剂，0.5 mol % Mn(CF3PDP)作为催化剂，并加入15 倍AcOH，在-36 ℃中的MeCN中反应1 h。随后降温至-78 ℃，使用DAST或者BF3·Et2O作为羟基化反应引发剂，3倍量的三甲基铝作为甲基化试剂，反应4 h并升至室温。反应对乳酸、恶唑烷酮、吡咯烷类、哌啶、氮杂环庚烷、喹啉、异吡喃等数十大类杂环生物活性小分子能够实现中等收率。要点4. 药物分子、天然产物分子、抗生素等大分子修饰通过调节反应的溶剂、温度、催化剂含量等参数，实现了对克罗卡林（cromakalim）、吲哚洛芬甲酯（indoprofen methyl ester）、芬司匹利（fenspiride）、Pozanicline、双氮奋兴（diclofensine）、西酞普兰（citalopram）、pyrroloisoquinoline前驱体、替佐利（tedizolid）、帕罗西汀（paroxetine）、塞来昔布（celecoxib）、脯氨酸的多肽天然产物、醋酸替地唑酯（Tedizolid acetate）、阿比特龙类似物（Abiraterone analogue）等甲基化反应。M. Christina White组长期以来对P450酶结构的类酶催化反应进行探索，并于最近开发了CF3PCP配体/Mn催化体系。图6. Chemoselective methylene oxidation in aromatic molecules. Nature Chem. 2019, 11 (3), 213-221. DOI: 10.1038/s41557-018-0175-8图7. Manganese-catalysed benzylic C(sp3)–H amination for late-stage functionalization，Nat. Chem., 2018, 10，583-591. DOI: 10.1038/s41557-018-0020-0图8. Oxidative diversification of amino acids and peptides by small-molecule iron catalysis. Nature, 2016, 537, 214-219. DOI: 10.1038/nature18941在药物分子中引入甲基官能团能改善分子对目标生物靶体的亲和作用能提高1000倍以上，这种作用被称为“神奇甲基化”作用。这是由于引入甲基后，药物分子的结构和形态会发生变化，可能会更好的结合在目标蛋白的活性位点上。酶催化是大自然种重要和有效作用的关键条件，神奇的是酶催化在室温附近就能有效的进行，并且化学选择性和手性选择性都非常高，其中关键的问题在于催化活性中心的设计和活性位点附近的化学环境。从自然中学习化学反应策略，这种“拿来主义”是有效且快速实现目标的好方法。Kaibo Feng, Raundi E. Quevedo, Jeffrey T. Kohrt, Martins S. Oderinde, Usa Reilly & M. Christina White*Late-stage oxidative C(sp3)–H methylation，Nature 2020, 580, 621-627DOI: 10.1038/s41586-020-2137-8https://www.nature.com/articles/s41586-020-2137-8M. Christina White，在Smith学院获得学士学位，随后在约翰・霍普金斯大学获得硕士（导师：Christian Anfinsen，主客体化学）和博士学位（导师：Gary Posner，维生素D3衍生物合成），随后在哈佛大学跟随Eric N. Jacobsen做博士后工作并获得助理教授职位，2005年开始在伊利诺伊大学执教，并于2011年晋升教授。值得一提的是，她的丈夫是另外一位知名有机化学家Martin D. Bruke。主页: http://faculty.scs.illinois.edu/white/
Nature News & Views：Mn催化剂在甲基化反应中的应用通讯作者：Emily B. Corcoran，Danielle M. Schultz美国默克公司的Emily B. Corcoran, Danielle M. Schultz对最近M. Christina White教授对有机分子的甲基化反应进展进行评论。该反应的重要性在于克服了C-H部分氧化的中间物种C-OH发生过度氧化生成C=O（中间氧化物种比惰性C-H键更容易氧化），作者通过精确的控制催化剂的量和H2O2量，从而使反应控制在中间氧化状态，并以较高的产率转化为甲基。该反应的重要意义是这种方法学在药物发展中的高度实用性。过去一个世纪中，新药的发展主要是小分子的开发，目前新药的开发转向了更加复杂的分子，比如具有高度特定性的多肽分子。本工作中能够对多肽分子中修饰甲基分子，并且这种方法学能够对复杂的链状、大环结构多肽进行修饰，这种结构的分子对药物开发是个机会和挑战。Emily B. Corcoran*, Danielle M. Schultz*. Manganese catalyst enables exploration of the magic methyl effect，Nature 2020, 580, 592-592.DOI：10.1038/d41586-020-01167-1https://www.nature.com/articles/d41586-020-01167-1
