齐发2篇Science子刊,这家公司攻克血脑屏障递送大分子挑战!
Natt 2020-06-02

1.png



DenaliTherapeutics Inc.(纳斯达克:DNLI)是一家生物制药公司,该公司开发了一系列用于治疗神经退行性疾病的跨血脑屏障(BBB)的候选产品,在5月27日,该公司的研究团队在Science Translational Medicine上发表了两篇论文。这些论文描述了该公司的运输工具(Transport Vehicle,TV)技术,说明了它能够成功地将治疗蛋白输送到大脑中,其水平足以产生强大的效果,并证明了Hunter综合征疾病模型中生物标记物的正常化。该公司还提供了产品候选DNL310的更新,DNL310是其最先进的支持TV平台的分子。


2.png


3.png


 

BBB对于维持大脑的微环境并保护其免受血液中循环的有害物质和病原体的侵害至关重要。从历史上看,BBB通过阻止大多数药物以治疗相关浓度到达大脑,对中枢神经系统(“CNS”)疾病的药物开发提出了重大挑战。多个研究小组已经观察到,循环生物制剂的中枢神经系统暴露量只有相应血清浓度的0.1%至0.4%。尽管人类遗传学与啮齿动物疾病模型相结合已经提高了我们为许多候选药物选择有希望的生物学靶标的能力,但是在过去十年中,大脑暴露不足仍然可能是导致许多针对中枢神经系统疾病的抗体和其他大分子药物失败的原因。

 

技术突破

Denali的TV平台是一项专有技术,设计用于在静脉注射后有效地将抗体、酶、蛋白质和寡核苷酸等大型治疗分子传递到BBB。TV技术基于工程化的Fc片段,该片段与BBB上表达的特定转运受体(转铁蛋白受体)结合并被递送至大脑。在动物模型中,用TV技术改造的抗体和酶的大脑暴露量比没有使用该技术的类似抗体和酶的大脑暴露量高20倍。改善的暴露量和在大脑中的广泛分布可以实现更高的治疗相关浓度的候选药物,从而提高治疗效果。TV技术是由Denali利用与F-star的合作关系设计和制造的。

 

关于论文:

第一篇:

Denali的第一篇论文是Kariolis等人在STM上发表的,标题为“使用新型Fc片段血脑屏障转运载体在小鼠和猴子中脑部输送治疗性蛋白,Brain deliveryof therapeutic proteins using a novel Fc fragment blood-brain barrier transportvehicle in mice and monkeys”,描述了TV平台的开发和工程设计,并演示了它如何在临床前模型中增加脑暴露和某些抗体的分布,包括非人类的灵长类动物。

 

以前基于受体介导的胞吞作用(RMT)的传递策略是依赖于抗体可变域结合来参与脑内皮细胞受体。此处开发的BBB运输载体(TV)是一种转铁蛋白受体(TfR)结合Fc多肽,广泛适用于蛋白质向大脑的递送。将BBB受体结合到Fc域中,而不是依赖于抗体可变域结合,可使TV保留IgG的天然生物物理特性和理想的药代动力学。这同时允许与Fab高度模块化组合,产生抗体转运载体,或与其他蛋白质,产生蛋白质转运载体。与之前的工作相比,目前的研究表明,经过修饰以识别BBB受体的Fc结构域可以使CNS传递大分子

 

TVs是利用定向进化来结合人转铁蛋白受体(hTfR)的顶端结构域,而不需要氨基酸插入、缺失或非自然的附属物。TV-TfR复合物的晶体结构显示TV结合位点远离转铁蛋白和FcRn结合位点。如图所示。TV可以融合到Fab臂上以进行二价(ATV:BACE1)或双特异性(ATV:BACE1/ Tau)靶向,也可以融合到其他蛋白质(如溶酶体酶(ETV))上,以促进大分子通过BBB转运。


1591082926837645.png

图|TV平台的模块化与工程化

 

第二篇:

第二篇论文是Ullman等人以标题为“使用血脑屏障运输工具在小鼠中进行脑传递和溶酶体酶的活性,Braindelivery and activity of a lysosomal enzyme using a blood-brain barriertransport vehicle in mice” ,利用第一篇开发了一种BBB转运载体(TV),即人免疫球蛋白G1(IgG1)的Fc结构域被设计成与TfR结合的模块化平台,描述了TV平台在整个BBB中传递溶酶体酶iduronate2-硫酸酯酶(“IDS”)的适用性,在整个大脑中的暴露和分布改善了20倍以上。在体内模型中,使用TV技术对IDS的给药可完全纠正与下游疾病相关的病理,包括溶酶体脂质积聚、基因表达紊乱、神经炎症和神经轴突损伤。


1591082956730261.png

图| ETV:IDS的工程化和体外表征

 

这些论文中的数据突出了TV平台的治疗潜力,并为TV支持的治疗方法提供了临床前概念证明,可用于治疗广泛的神经退行性疾病,溶酶体贮积病和其他大脑疾病,例如脑部中枢神经系统疾病癌症。

 

DNL310(ETV:IDS)是IDS酶的重组形式,利用酶运输工具(“ETV”)技术经过工程设计可穿越BBB。该公司预计不久将在1/2期研究中开始用DNL310对首位Hunter综合征患者进行给药,预计在2020年末给出中期数据。该研究有望为人类TV平台提供概念验证。


1591082982354145.png

图|DNL310治疗机理(图自Denali官网)

 

该公司预计很快将在一个1/2阶段的研究中开始对第一个亨特综合征患者进行DNL310的给药,预计到2020年底将给出中期数据。这项研究有望为人类的TV平台提供概念证明。

 

参考来源:

1. Kariolis MS, et al. Brain delivery of therapeutic proteinsusing an Fc fragment blood-brain barrier transport vehicle in mice and monkeys.Science Translational Medicine. 2020;12(545):eaay1359.

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay1359

2. Ullman JC, et al. Brain delivery andactivity of a lysosomal enzyme using a blood-brain barrier transport vehicle inmice. Science Translational Medicine. 2020;12(545):eaay1163.

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay1163

3.Denali官网:https://www.denalitherapeutics.com/

加载更多
2240

版权声明:

1) 本文仅代表原作者观点,不代表本平台立场,请批判性阅读! 2) 本文内容若存在版权问题,请联系我们及时处理。 3) 除特别说明,本文版权归纳米人工作室所有,翻版必究!
纳米人
你好测试
copryright 2016 纳米人 闽ICP备16031428号-1

关注公众号