DNA正在成为一种高度可编程的构建模块，用于设计具有特定功能的分子纳米器件，包括传感器、马达和电路。这种DNA纳米器件一旦与生物学接口，就可以完成多种任务，如生物传感和成像、分子信息计算、可控的货物运输和释放。特别是，最近的研究表明DNA纳米器件可以作为智能药物传递系统。这类设备的一个关键特点是，它们可以根据特定的生物信号执行细胞亚型定向传递。如赵宇亮院士等人在2018年发表在Nature Biotechnology上的关于DNA纳米机器人作为癌症治疗剂的研究。
Nat Biotechnol 36,258–264 (2018)
尽管取得了一些进展，这些纳米器件所识别的细胞表面受体并不是疾病细胞所独有的，而在正常细胞中也有低水平的表达。因此，这种基于核酸适体的纳米器件还可以与正常细胞上的同一靶点结合，从而产生on-target off-tumor效应。由于缺乏设计方法，基于适体的高时空选择性纳米器件的工程设计仍然是一个挑战。事实证明，光是在空间和时间上精确调节化学和生物活动的诱人工具。例如，光遗传学已对神经生物学和细胞生物学产生了变革性的影响。
成果简介：
有鉴于此，国家纳米科学中心李乐乐研究员、赵宇亮院士等人提出了一种利用近红外光控DNA纳米器件的设计概念方法，该方法可提高生物识别和肿瘤治疗的时空选择性。即采用正交上转换纳米技术，利用深部组织可穿透的近红外（NIR）光实现对DNA纳米器件的预期调节，从而实现高效的PDT，提高肿瘤特异性。此外，纳米器件与免疫检查点阻断疗法的结合通过促进细胞毒性T细胞的肿瘤浸润，在荷瘤小鼠中引起协同效应和远端效应。
整体思路：
研究人员选择一种适体，该适体可识别在各种癌细胞表面上过表达的核仁素（NCL），以证明该设计。如图1A所示，纳米器件（PT-UN）是通过在正交UCNPs表面上控制可紫外光激活的适体模块（L-Apt）和PSs组成的。
L-Apt是通过将适体与包含商业上可光裂解的2-硝基苄基接头（PC接头）的互补链（L-HD）杂交而设计的。在这种双重状态下，适体对NCL的识别能力受到抑制。UCNP充当光调节器，分别将两种不同波长（808和980 nm）的NIR光分别转换为正交UV和绿色上转换发光（UCL）。在808 nm辐照下获得的UV UCL可使PC键发生光解作用，并在所需的时间和位置释放适体，而在980 nm辐照下获得的绿色UCL则可以激发PS产生细胞毒性ROS。静脉注射后，PT-UN可以在808 nm NIR光介导的局部触发下特异性结合肿瘤细胞表面的NCL，然后在980 nm NIR光照射下产生ROS诱导肿瘤细胞凋亡。
示意图
上转换纳米颗粒的设计
如何实现对两个不同的近红外光（808和980 nm）响应而发射正交UCL？研究人员设计了核-多壳的纳米上转换结构为：NaGdF4:Yb,Er@NaYF4@NaYF4:Yb,Tm@NaYbF4:Nd@NaYF4。
总共有5层，及各自的作用：
核部分将Er3+/Yb3+共掺杂在其中，以在980nm激发下产生绿色发射。
第一壳层为无任何掺杂剂的NaYF4，可防止能量在两个发光区域之间迁移。
第二和第三壳层的Tm3+/Yb3+和Yb3+/Nd3+共掺杂，实现808 nm激发时的紫外线发射。
此外，在最外层生长NaYF4壳层，以最大程度地减少表面淬灭效果
最后，还在UCNPs上涂上中孔二氧化硅壳，以在外表面修饰L-Apt，并在介孔中加载玫瑰红（RB）光敏剂。
图|物化表征
体内外试验表明，正交调节赋予纳米器件时空控制的生物识别能力，增强了肿瘤特异性，并具有强大的抗肿瘤作用。此外，该纳米器件还产生了免疫原性肿瘤微环境，显著提高了免疫检查点阻断治疗的效果。
图|肿瘤靶向效果
图|光动力肿瘤治疗效果
图|免疫治疗效果
小结：
本研究设计允许将近红外光敏剂赋予基于UCNP的纳米光敏剂的生物认知能力，从而能够以高时空精度远程控制肿瘤靶向，因此能够在正确的时间和地点触发ROS的生成。本研究强调了UCNPs与DNA纳米技术集成在精密PDT中的潜力。
