持续疗效超半年!创新药登Nature,或将成为终止全球HIV流行的变革工具!
小奇 2020-07-03

先前,奇物论编辑部报道过发表在Nature Materials上的关于持续性释放药物的论文,美国内布拉斯加州大学医学中心Howard E. Gendelman和Benson J. Edagwa等人表明在一次注射后,18碳酯修饰的纳米制剂NM2CAB可实现缓释药物时间达一年之久深度解读


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近日,美国吉利德科学公司的长效药物GS-6207登上Nature正刊!


口服抗逆转录病毒药物为数百万艾滋病毒感染者提供挽救生命的治疗,并可通过暴露前预防而预防新感染。然而,由于多重耐药性,一些感染艾滋病毒的人经过大量治疗,其治疗选择很有限或没有。此外,对口服日常治疗方案的不理想依从性可能会对导致病毒学失败、耐药性产生和病毒传播以及暴露前预防的治疗结果产生负面影响,从而导致新的感染。来自新的抗逆转录病毒药物的长效药物可以为艾滋病毒感染者提供急需的治疗选择,这些患者经过大量治疗,并且还可以改善依从性。

 

HIV-1衣壳蛋白(p24;以下缩写为CA)在整个病毒复制周期中均具有重要作用,使其成为治疗干预的有吸引力的靶标。与小分子抗逆转录病毒药物目前靶向的病毒酶(蛋白酶,逆转录酶和整合酶)不同,CA通过蛋白质之间的相互作用发挥功能。在过去,以这种方式发挥作用的目标对使用小分子药物的干预提出了相当大的挑战。CA最初在Gag和Gag-Pol多蛋白中表达,并提供组装病毒体所需的蛋白之间的关键相互作用。在病毒体中,CA通过由HIV-1蛋白酶介导的前体裂解而释放,并自组装成由约250个CA六聚体和12个五聚体组成的锥形衣壳。衣壳的正确形成和完整性对于病毒感染至关重要。感染新细胞后,病毒衣壳的受控胞内运输和解体可部分通过与宿主因子的相互作用来调节,并支持逆转录和原病毒DNA整合。

 

成果简介:

有鉴于此,美国吉利德科学公司的研究人员描述了GS-6207,一种破坏HIV衣壳蛋白功能的小分子,由于其高效力,低体内全身清除率和来自皮下注射部位的缓慢释放动力学,因此适合长效治疗。相关成果于7月1日以题为“Clinicaltargeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule”发表于Nature杂志上。


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靶点设计

利用X射线晶体学信息,研究人员设计GS-6207在衣壳蛋白单体之间的保守界面处紧密结合,在那里它干扰衣壳蛋白介导的蛋白质之间的相互作用,这对于病毒复制周期的多个阶段是必需的。

 

另外,肝清除率低是长效药物的重要属性。因此,除了增强效能外,GS-6207的设计过程还着重于通过引入吸电子基团(卤素和磺酰基),代谢稳定的环系统(环丙烷和吡唑)和硬化元素来阻止代谢不稳定的位点。

 

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图|GS-6207是有效的靶向CA的HIV复制抑制剂

 

疗效超半年

GS-6207在皮摩尔浓度下对测试的所有HIV-1亚型均表现出抗病毒活性,并且与批准的抗逆转录病毒药物显示出高协同作用且无交叉耐药性。

 

在一项随机,双盲和安慰剂对照的单剂量临床研究中,与非临床安全性研究一致,GS-6207通常安全且耐受良好。最常见的不良事件是注射部位的轻度红斑和/或疼痛,几天后消失。GS-6207药代动力学曲线显示缓慢,持续的药物释放,中位表观终末半衰期(t1/2)约为38天。GS-6207的暴露量增加与剂量成比例。在1期临床试验中,单次皮下注射GS-6207(450 mg)的单药治疗导致9天后血浆病毒载量平均log10转化减少2.2,并显示抗病毒活性浓度持续血浆暴露超过6个月。

 

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图|对GS-6207的耐药性映射到CA

 

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图|GS-6207在人体中的临床测试

 

小结:

综上所述,这些数据将GS-6207建立为First-in-Class的HIV-1衣壳抑制剂,对野生型病毒和对当前抗逆转录病毒剂有抗性的变体均具有有效的抗病毒活性。良好的安全性,延长的药代动力学暴露以及在人体中观察到的抗病毒功效支持GS-6207作为一种长效抗逆转录病毒药物的持续临床开发,用于治疗HIV-1感染,包括那些正在接受重度治疗的HIV感染者- 经验丰富且具有多药耐药性病毒,为靶向HIV衣壳蛋白功能的疗法提供了临床验证并证明了GS-6207作为长效剂治疗或预防HIV感染的潜力。此外,不常见的皮下给药使GS-6207成为简化预防高危人群HIV感染的诱人候选物-使该药成为终止全球HIV流行的潜在变革工具。

 

参考文献:

Link, J.O., et al. Clinicaltargeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule. Nature (2020).

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2443-1

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