每年，全世界都要进行数百万次的大手术。在这些手术中，缝合线和缝合钉最常用于缝合伤口、止血、并在组织上附着植入式装置，生物粘合剂包括组织粘合剂、止血剂，组织封闭剂作为缝线和缝合钉的替代品已经得到了广泛的研究，因为它们具有使用方便、密封性或不透水性以及组织损伤最小等潜在优势。然而，大多数市面上可买到的生物粘合剂都存在着一些局限性，包括粘附形成缓慢、结合力弱、生物相容性低、与组织的机械匹配性差和或缺乏可触发的良性脱离。为了应对这些挑战，近年来开发了几种生物粘合剂，包括贻贝启发的粘合剂、纳米颗粒溶液、坚韧的水凝胶粘合剂、紫外线（UV）固化组织粘合剂，还有上年赵选贺课题组研发的组织双面胶带（Nature 575, 169–174 (2019)）。

尽管有这些最新的发展，据所知，目前还没有一种生物粘附剂既能与湿组织形成快速坚韧的粘附，又能根据需要从粘附组织中良性分离。特别地，生物粘合剂的可触发的良性分离对于重新放置错位的生物粘合剂和取出植入的设备至关重要。尽管已经开发了几种可逆粘合剂，但它们通常依赖于苛刻的触发条件，例如浓缩的金属离子，热量或紫外线照射来进行剥离，这不利于生物粘合剂和相邻的天然组织。

于此，麻省理工学院赵选贺等人报告了一种生物粘合剂，它可以在各种湿动态组织上形成即时（5 s内）和坚韧（界面韧性超过400 J m^-2）粘附，并且可以按需从粘附的组织上良性地分离。相关成果以题为“Instant tough bioadhesive with triggerable benign detachment”发表在PNAS上。

图自MIT官网

生物粘合剂瞬间强韧粘附机理

为了在湿组织上实现瞬间坚韧的粘附，研究人员提出的生物粘合剂采用干交联机制去除界面水，并在湿组织上形成粘附（图1A）。干生物粘接剂的吸湿性PVA和PAA网络可吸收界面水，在温和压力（例如1 kPa）下干燥湿组织表面，持续时间小于5 s（图1A）。同时，生物粘附物的PAA网络提供了丰富的羧酸基团，可与组织表面形成即时的物理交联（即氢键）。此外，接枝到PAA网络上的可切割NHS酯基在几分钟内与组织表面丰富的伯胺基形成稳定的共价交联（即酰胺键）。膨胀的生物粘接剂粘附在组织上后，变成一层可拉伸性高的坚韧水凝胶，其拉伸性能超过7倍，断裂韧性超过1000 J m⁻²，其良好的机械性能对实现生物粘合剂的坚韧粘附至关重要。

可触发的生物粘附剥离机理

生物粘合剂对湿组织表面的强韧粘附依赖于物理交联和共价交联，其相对贡献随粘附时间的不同而变化。在短期内（<5min），即时的物理交联（即氢键）起主要作用。随着时间的推移，物理交联对粘附的贡献降低，因为随着生物粘合剂中羧酸基团的平衡和随后的中和作用剥夺了生物粘合剂与组织表面形成物理交联的能力（图1B）。因此，从长期来看，共价交联（即酰胺键）对粘附的贡献逐渐增大。生物粘合剂应该能够在很宽的时间范围内以有效且生物相容的方式提供可触发的脱离。

按需裂解：

因此，设计了生物粘附剂的物理和共价交联，使其能够被生物相容性触发溶液按需裂解（图1A）。

为了裂解物理交联，采用了碳酸氢钠（SBC）对氢键的物理交联进行pH依赖性的去交联（图1B）。

为了裂解共价交联，通过合成功能单体在NHS酯基和PAA网络之间引入可裂解的二硫键。在引入生物相容性还原剂（如GSH）后，GSH中的侧巯基可在生理条件下将生物粘附物中的二硫键断裂为硫醇基，从而切断生物粘附物与组织表面之间的共价交联（图1C）。

图1. 即时，坚韧，可触发可拆卸生物粘合剂的设计和机制

粘附和可触发剥离性能的评估

在体外表征时，研究人员使用伯胺偶联荧光微珠进行标记，以及按照组织粘合剂的标准测试（180°剥离测试，ASTM F2256），测量了生物粘合剂和湿猪皮肤组织之间的界面韧性。结果验证了SBC和GSH的PBS触发溶液在形成粘附后，可以在较宽的时间范围内切割物理交联（SBC）和共价交联（GSH），显著降低界面韧性。

图2. 生物粘合剂的触发性剥离

体内应用与生物相容性

为了评估生物粘合剂在体内对湿组织形成快速，牢固和可触发的可分离粘附的能力，研究人员将生物粘合剂粘附到大鼠皮下间隙的肌肉层，然后根据需要触发生物粘合剂的剥离（图3A）。研究发现，生物粘合剂可以在轻轻按压5 s后粘附到大鼠的肌肉层上，形成足以抵抗镊子拉开的粘附力。施加触发溶液5分钟，可以良性地清除生物粘附贴片，而对下方的组织表面无明显损害。

在皮下植入的大鼠背侧模型中进一步评估了生物粘合剂的体内生物相容性和可触发的脱离过程。评估表明，触发溶液和可触发的剥离过程产生的炎症反应与假对照组（未植入手术）在术后2周产生的炎症反应相当。此外，植入2周的生物粘合剂的组织学评估显示轻度至中度的炎症反应。这些结果支持了生物粘合剂的生物相容性和生物粘合剂的可触发剥离。

图3. 生物粘合剂的体内适用性和生物相容性

潜在应用

1）裂伤的猪肺模型中，可以容易且良性的方式去除粘附错误的生物粘合剂。且随后应用新的生物粘附剂可快速形成猪肺的气密密封（通俗点就说：贴错位置后了重新撕下来再贴过）

2）在跳动的湿组织（心脏）形成快速而牢固的粘合，并且可以根据需要移除。

3）可以在5分钟内良性和无损伤地去除粘附的植入器械

图4. 潜在应用

小结:

综上所述，报告了一种生物粘合剂，它协同结合了干交联和可裂解键的机制，以使其分别在湿组织上具有即时的坚韧性，并从被粘附的组织中触发可良性脱离。系统地研究了该生物粘合剂的作用机理、粘附和可触发的剥离性能、体内适用性和生物相容性以及原理性应用的证明，以促进其临床应用和转化。即时强韧生物粘接剂具有触发性良性剥离的独特优势，可以潜在地解决现有组织粘接剂的局限性，拓宽生物粘合剂在实际应用中的应用。这项研究不仅提供了一种性能优异的有前景的组织粘合剂，而且还为可湿性环境中未来粘合剂的发展提供了可逆性湿性粘合剂的认识。

参考文献：

1. XiaoyuChen et al., Instant tough bioadhesive with triggerable benign detachment. PNAS2020.

https://doi.org/10.1073/pnas.2006389117

2. H.Yuk et al., Dry double-sided tape for adhesion of wet tissues and devices.Nature

575,169–174 (2019).

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1710-5