细心的同学平时在做实验时候，使用注射器对粒子（粒径较大或分散性较差的）进行转移或给药时候，总是发现注射器上面停留着许多粒子，下面麻省理工学院Ana Jaklenec和生物材料大佬Robert Langer院士等人专门针对大颗粒给药的注射器进行研究，以提高给药效率，更有利于促进临床转化！

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基于微胶囊的药物递送具有显著提高药物疗效、降低毒性、促进患者依从性和便利性的潜力，甚至可以使原本不可行的新疗法得以实施。多种设计和制造技术已被用于制备具有各种尺寸和功能的微粒，并且可以通过调节形态、材料组成或药物载体的主动扰动来获得各种释放动力学。然而，通过注射给药的微粒和生物材料面临着一些挑战。根据应用的不同，药物输送系统的设计可能会优先考虑释放动力学，生物相容性或其他因素，这些因素可能与肠胃外注射（尤其是皮下给药）中使用的最佳参数相冲突（例如，针规，粒径，形状和浓度）。可注射微粒制剂已被应用于临床，用于一些控制释放药物的应用。目前美国市场上有11种美国FDA批准的微粒药物制剂。此外，在1980年至2017年期间，全球共有92项临床试验，美国有45项临床试验是基于粒径在1至300 μm之间的可注射微粒制剂。通过注射进行微粒的高效转移可以在向患者提供正确剂量方面发挥关键作用，并使成功的微粒给药系统的临床转化。因此，迫切需要开发模型和技术，以便深入了解任意微粒系统的注射效果。

尽管在控制释放微粒制剂的开发上付出了巨大的努力，但是需要更多的资源来更好地理解使用标准注射方法的临床可行的给药方法，几乎没有关于注射功效研究的报道。作为控释制剂给药的最后一步，微粒的注射可能是实现基于微粒的（生物）药品的临床转化的主要障碍，因为注射完成后它们会阻塞或将颗粒保留在注射器中（图1）。

图1. 微粒堵塞物成为颗粒生物药物制剂给药的主要障碍

受注射微粒（特别是大微粒）的挑战与启发，麻省理工学院Ana Jaklenec和Robert Langer院士等人系统地研究微粒通过皮下注射针头的输送。研究人员现在已经开发出一种计算模型，可以帮助他们改善此类微粒的可注射性并防止堵塞。该模型分析各种因素，包括颗粒的大小和形状，以确定可注射性的最佳设计。使用该模型，研究人员能够成功注射的微粒百分比增加了六倍。他们现在希望使用该模型来开发和测试可用于递送癌症免疫治疗药物的微粒，以及其他潜在应用。相关成果发表在Science Advances上。

为了改善这些微粒和其他微粒的可注射性，研究人员通过实验分析了改变微粒的大小和形状，悬浮液的粘度以及用于输送微粒的注射器和针头的大小和形状的影响。他们测试了不同大小的立方体，球体和圆柱状颗粒，并测量了每一个的可注射性。然后，研究人员使用这些数据来训练一种称为神经网络的计算模型，以预测每个参数如何影响可注射性。研究药物递送微粒的研究人员只需将这些参数输入模型，即可预测其微粒的可注射性，从而节省了他们花时间来构建不同版本的微粒并进行实验测试的时间。

结果表明，粒径、针径和溶液粘度是三个最重要的设计参数（图2-4）。注射器中的初始粒子定位是另一个对可注射性起主要作用的因素（图3D和E）。虽然发现颗粒浓度的作用可以忽略不计，但对于高浓度和多分散混合物，粒径大的多分散性可能会增加针头堵塞的可能性。因为大颗粒的输送需要更大的阻力，而且这些颗粒的沉降速度更快，所以它们更容易在注射过程中卡在注射器中或堵塞针头。

发现溶液粘度是微粒运输的关键参数，发现两种类型的黏滞力对于有效的微粒注入是必不可少的：纵向拖曳力是由压力驱动的（泊肃叶）流将粒子推向针头出口而引起的，而横向拖曳力是抵抗粒子沉降的（图2J）。在粘性较大的溶液中，两种类型的阻力都会增加。因此，沿着注射器和穿过注射器的颗粒会受到更大的驱动力。纵向黏滞力有助于颗粒向针头出口的输送，而横向阻力则阻止了颗粒沉降。

图2. 皮下注射针头堵塞形成的数值模型

图3. 数值结果证明了在药物输送中重要的设计参数对微粒可注射性的影响

图4. 不同参数对注射性影响的实验研究

研究人员还使用他们的模型来探索改变注射器形状如何影响可注射性。他们提出了类似于喷嘴的最佳形状，其直径朝着尖端逐渐变细。与商用注射器相比，经过特殊设计的注射器针尖外形可减少死体积，这是与药物浪费相关的主要成本驱动因素，并减少了颗粒损失。使用这种注射器设计，研究人员测试了他们在2017年Science研究中描述的微粒的可注射性，发现它们将输送的微粒百分比从15％提高到几乎90％。

图5. 专为高可注射性应用而设计的定制注射器的设计，优化，制造和体内测试

研究人员现在正在研究设计优化的系统，以递送癌症免疫疗法药物，该系统可以帮助刺激破坏肿瘤细胞的免疫反应。他们认为，这些类型的微粒还可以用于运送各种疫苗或药物，包括小分子药物和生物制剂，其中包括大分子，如蛋白质。

参考文献：

MortezaSarmadi, et al., Modeling, design, and machine learning-based framework foroptimal injectability of microparticle-based drug formulations. ScienceAdvances 2020.

DOI:10.1126/sciadv.abb6594

https://advances.sciencemag.org/content/6/28/eabb6594