用于诊断和治疗的纳米颗粒可以整合靶向，传感和递送功能。无论功能如何，它们的功效都受到单核吞噬细胞系统（MPS）从血液循环中快速清除的限制。为了提高注射的纳米颗粒的生物利用度并限制其脱靶积累，必须减少MPS器官中吞噬细胞对纳米颗粒的去除，方法是通过调节纳米颗粒的性质（如其大小、表面电荷和表面亲水性），用细胞膜掩盖纳米颗粒，通过将纳米颗粒附着到血液中的自然循环蛋白或细胞上，或通过施用生物相容性纳米颗粒暂时损害MPS功能。临时“阻断” MPS功能是一种简单且通用的策略。但是，阻断MPS要求注射极高剂量的纳米颗粒，这可能导致不良反应并损害其临床应用。（就是通过尾静脉注射很多纳米颗粒，盖住免疫系统（也可理解为先将巨噬细胞喂饱），从而使得纳米粒子得以延长循环）

ACS Nano

鉴于此，莫斯科物理技术学院Maxim P. Nikitin等人报告中指出，通过注入相对少量的红细胞靶向抗体来“标记”细胞以促进吞噬作用，使红细胞（RBC）被吞噬细胞吞噬，从而暂时阻断活小鼠和大鼠的MPS。该策略显着延长了Caelyx和一系列其他纳米颗粒的血液半衰期，Caelyx是一种载有阿霉素的脂质体制剂，已批准用于治疗癌症患者。相关成果发表在Nature Biomedical Engineering上。日本东京大学Kazunori Kataoka院士对此研究进行评述。

图自NatureBME

提高纳微米颗粒的生物利用度

该MPS-细胞阻断策略依赖于免疫球蛋白G2a 34-3C（一种小鼠红细胞特异性单克隆抗体）的给药。在体外，巨噬细胞在吞噬抗体结合的红细胞后，巨噬细胞不太能够继续吞噬纳米粒。在小鼠和大鼠中，用抗RBC抗体进行预处理可提高静脉注射的磁性纳米颗粒和具有不同理化和药代动力学特性的磁性纳米颗粒和微粒（涂有葡萄糖醛酸的50-nm和100-nm铁磁流体纳米颗粒，涂有聚苯乙烯的200-nm磁珠和涂有羧酸的1-μm微粒）在血液中的生物利用度。用抗体进行的预处理减少了肝脏中纳米颗粒的积累，而其余的纳米颗粒则主要在骨骼，肺和脾脏中积累。纳米颗粒生物分布模式的变化可用于将其重定向至难以靶向的组织。相反，生物分布模式的这些变化也可能增加对纳米颗粒积累增加的组织（例如肝脏）的毒性风险。

图|MPS细胞阻断对纳米颗粒和微粒血液循环的影响

8天即可恢复！

为了评估抗RBC抗体的安全性，研究人员用抗RBC抗体在与体内应用的剂量相当的条件下培养红细胞，发现抗体不会诱导红细胞凝集。抗体的施用使血细胞比容从50％（正常水平）降低到大约45％（这被认为是安全的，因为通常直到血细胞比容降至40％以下才诱发贫血）。血细胞比容的这种降低是短暂的，并且在抗体注射后约8天恢复到50％。作者还表明抗RBC抗体可以注射数周而不会降低可观察到的效果（为了避免重复的血液取样，作者使用磁性粒子成像技术在动物血管中实时无创检测磁性纳米颗粒）。此外，抗体给药不会导致治疗动物的肝或肾损害标志物的增加，也不会使促炎性标志物的水平高于同种对照抗体的水平。

血管内溶血是一种抗RBC抗体在人类中常见的不良反应，仅针对特异于TER-119的抗体克隆（一种在RBC上表达的糖蛋白A相关蛋白）被观察到。其他抗RBC抗体没有诱导这种毒性，这表明在临床环境中尝试MPS细胞阻断之前，必须对单个抗RBC克隆的血管内溶血风险进行测试。重要的是，MPS的细胞阻断对感染小鼠血液中细菌的清除动力学没有明显影响。

图|MPS细胞阻断的安全性方面

图|使用血液和尿液检测MPS细胞阻断的安全性

肿瘤累积增多，抗肿瘤效果增强

研究人员还评估了MPS-细胞阻断策略对静脉内纳米药物在循环中的持久性及其组织靶向能力的影响。负载磁铁矿晶体和抗癌药阿霉素的脂质体纳米药物即使在聚焦磁场下也显示出不良的肿瘤蓄积；通过细胞阻断，脂质体的肿瘤水平显着改善，从而导致携带鼠黑色素瘤的小鼠的抗肿瘤功效增强。由于脂质体纳米药物的循环半衰期延长，MPS的细胞阻断作用也提高了Caelyx抗肿瘤的功效。因此，MPS细胞阻断可能是改善纳米药物向肿瘤的递送的有效策略。

图|MPS细胞阻断的生物医学应用

总结与展望

抗RBC抗体已在临床上使用了数十年，用于治疗免疫性血小板减少症（一种导致异常凝血的免疫疾病），与轻度毒性相关。因此，应仔细评估MPS细胞阻断策略的安全性，以应对吞噬细胞引起的RBC耗竭水平增加以及体内纳米颗粒分布发生变化而引起的任何不利影响。同样，由于临床上使用的“隐身”纳米颗粒药物旨在避免被肝脏和脾脏吸收，因此，当与MPS细胞阻断剂联合使用时，这些纳米药物可能需要进一步优化，以减少其在其他非靶器官（如骨髓）中的积聚。而且，由于在静脉内注射时容易在大多数纳米颗粒表面上形成的蛋白质电晕与吞噬细胞对其的识别和消除有关，因此纳米颗粒延长的循环时间可能会影响它们与细胞和组织的相互作用。红细胞质膜形状的改变对抗体结合的影响也应加以研究。

通过测试大量的纳米颗粒制剂，研究人员已经证明了MPS细胞阻断剂的广泛适用性和多功能性。这种方法并不能阻止注入的纳米粒的很大一部分保留在肝组织中，因此，研究与MPS无关的肝脏摄取纳米颗粒的机制，可能有助于优化细胞阻断策略，进一步延长纳米药物的血液循环半衰期，增加纳米药物在靶组织中的累积。

参考文献：

1.Nikitin, M.P., et al. Enhancement of the blood-circulation time and performanceof nanomedicines via the forced clearance of erythrocytes. Nat Biomed Eng 4,717–731 (2020).

https://doi.org/10.1038/s41551-020-0581-2

2.Cabral, H., Kataoka, K. Erythrocyte depletion lifts nanoparticle half-lives.Nat Biomed Eng 4, 670–671 (2020).

https://doi.org/10.1038/s41551-020-0586-x

3. Yixuan Tang, et al., Overcoming the Reticuloendothelial System Barrier to Drug Delivery with a “Don’t-Eat-Us” Strategy. ACS Nano, 2019.

DOI: 10.1021/acsnano.9b05679

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b05679