在人类中的首次试验!利用超小型治疗性纳米颗粒靶向脑转移!
NanoLabs 2020-07-23

外放射治疗(RT)与手术和/或化疗相结合,是治疗实体瘤最常用的方法之一。在西方国家,大约40%的癌症治疗方法包括将RT作为一种单一的治疗方式或与其他疗法结合使用。然而,尽管RT具有无可争议的疗效,但它对患者的副作用是有害的,主要的不良反应是肿瘤周围或高剂量辐射的通过对正常细胞和健康组织的破坏。多年来,人们已经制定了一些策略来限制这种非特定剂量沉积的问题。除了主要的技术改进,如强度调制RT、图像引导RT、大分割放疗和消融疗法,放射增敏剂的使用作为限制RT不良副作用的有效方法已被广泛研究、开发和应用。根据定义,放射增敏剂是一种药剂(分子,一种药物,或纳米颗粒),它优先使肿瘤细胞对RT敏感,从而增加治疗窗口,在这个窗口中,辐射剂量允许肿瘤被根除,同时保持正常的组织耐受性。标准化疗药物,通常与RT联合使用,是提高RT疗效的最常用的药物。在公认为纳米增强剂的纳米尺度颗粒中,其成分包括高Z金属(钆、铪、金、银等)的颗粒可能通过各种作用机制与x射线相互作用,包括光电康普顿和俄歇电子的产生,它们本身就是次级电子的起源。这些次级电子在高Z原子附近引起的高能量和局部能量沉积导致了协同效应,从而增强X射线对细胞的有害作用。

 

考虑到这些纳米增强剂引起的局部放射增敏作用,似乎更重要的是要获得它们的静态和动态生物分布以及可能的体内浓度,以最大程度地利用它们的存在来扩大治疗范围。结合对同一纳米物体的诊断和放射增敏特性,使用治疗性纳米粒子是实现该目标的理想解决方案。该方法最近在软组织肉瘤患者的2-3期临床试验中进行了评估,在术前外照射放疗前在瘤内施用氧化铪纳米颗粒,然后使用计算机断层扫描成像。

 

同样,在不到10年前首次报道了由与钆螯合物(Gd-DOTA)共价结合的聚硅氧烷核心基质组成的新型治疗诊断平台的工程。从那时起,这种基于Gd的纳米粒子(AGuIX)的诊断和放射增敏特性已在许多体外和体内研究中得到验证,这些研究使用了将纳米粒子悬浮液静脉注射到带有肿瘤的部位(神经胶质瘤,胰腺,肺,脑转移等),然后进行磁共振成像(MRI)和RT治疗。

 

根据这些临床前研究获得的积极结果,在15名患有四种类型原发肿瘤(黑色素瘤,肺,结肠和乳腺癌)原发性多发脑转移的患者中进行了静脉注射AGuIX纳米粒子的首次人类1期临床试验,该试验于2016年提交并于2018年完成。在本文中,法国CNRS的Yannick Crémillieux等人汇总了在该临床试验期间从患者获得的主要MRI发现。特别是,通过与商业临床MRI造影剂的比较报告了AGuIX纳米颗粒对脑转移瘤的检测和表征的诊断价值。最后但同样重要的是,研究人员提供了对患者给药后2小时(以及在全脑RT第一次疗程前2小时)和给药纳米颗粒后长达1周获得的所有四种类型的脑转移瘤中治疗性纳米颗粒浓度的定量测量结果。

 

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关于AGuIX

AGuIX产品由NHTherAguix提供。它是一种无菌粉末,用于含有钆螯合聚硅氧烷基纳米粒子的溶液。AGuIX产品根据现行良好生产规范(cGMP)标准生产,控制和发布。该治疗诊断剂由被钆环状配体包围的聚硅氧烷网络组成,DOTA衍生物(1,4,7,10-四氮杂环十二烷酸-1,4,7,10-四乙酸),共价接枝到聚硅氧烷基质上(图5)。它的流体动力学直径为4±2 nm,质量约为10 kDa,用平均化学式(GdSi4–7C24–30N5–8O15–25H40–60,5 -10 H2O)x描述。平均而言,每个纳米粒子在其表面上呈现10个螯合核心钆离子的DOTA配体。在3T处每个Gd3+离子的纵向弛豫率r1等于8.9mM-1 s-1,导致每个AGuIX纳米颗粒的总r1为89 mM-1s-1


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图|AGuIX诊疗性纳米颗粒

 

试验方案:

试验方案的主要步骤如下。在第0天,患者在以0.2ml/kg(0.1 mmol/kg)体重的剂量静脉内推注Dotarem(钆特酸葡甲胺)后15分钟进行第一次成像检查。在第一次成像期后1至21天(取决于患者可接受性和放射治疗计划),患者接受单次静脉内施用AGuIX纳米颗粒悬浮液,剂量为15,30,50,75或100mg/kg。在施用纳米颗粒后2小时进行相同的MRI成像。所有患者在施用纳米颗粒后4小时开始进行全脑放射治疗(30Gy,10次,每次3Gy)。7天(第8天,无Dotarem注射),4周(第28天,Dotarem注射),然后在施用AGuIX纳米颗粒后1年期间每3个月对每位患者进行类似的MRI环节。


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图|NanoRad临床试验时间表

 

临床结果:

所有患者均成功注射了单剂量的治疗性纳米颗粒,最高剂量对应于多中心2期临床试验中保留的剂量。注射AGuIX后两小时,无论脑转移类型,患者和给药剂量如何,所有可测量的转移灶(最长直径均大于1cm)均观察到MRI信号增强(SEs)。

 

AGuIX纳米颗粒在脑转移中增强MRI信号的卓越诊断性能可归因于两个独立因素。

第一个因素与纳米颗粒的固有磁性有关。与临床上基于Gd的造影剂相比,它们更大的直径和分子量导致在3 T的磁场中较高的纵向弛豫系数r1。

第二个因素可能与超小的AGuIX纳米颗粒被动积聚在脑转移瘤中的能力有关(EPR效应)。


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图|增强对比的MRI和信号增强mapping

 

考虑到AGuIX纳米粒子的放射增敏特性,评估并可能量化转移灶中累积的纳米粒子的局部浓度是关键。为此,MRI协议包括一个T1映射成像序列,从中可以得出纳米粒子的浓度。结果表明,在动物模型中获得的纳米粒子的浓度与患者观察到的浓度值非常相似。研究人员还评估了使用稳健的T1加权3D MRI序列获得的纳米颗粒浓度与MRI SE之间的关系。通过本研究中使用的特定方案,SE可以用作评估AGuIX纳米粒子浓度的强大而简单的指标。

 

尽管转移靶向对于诊断和放射增敏目的都是有益的,但是期望将纳米颗粒以低浓度维持在健康的周围组织中。在这方面,在给予最大剂量的AGuIX纳米颗粒2小时后,在无转移的脑组织中未观察到SE。这种增强的缺乏与在患者血浆中测量的纳米颗粒的快速清除相一致,并且是纳米颗粒对健康大脑无害的积极迹象。纳米颗粒的另一个关键特性是它们在转移中的长期保留。这可以使得该放射增敏剂可以在最佳条件下使用,从而消除了健康组织中的纳米颗粒并消除了肿瘤的残留。另外,转移中的持久性提供了宽广的治疗窗口,这可能有益于分级RT。


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图|纳米颗粒给药后1周的MRI信号增强

 

这项研究有一些局限性。

1首先,由于此1期临床试验的剂量递增目标,接受最高剂量的患者人数相对较少,仅对应两种类型的脑转移。这一局限性将在最近启动的第二阶段临床试验中得到解决,该试验包括100名患者,注射了100 mg / kg体重的相同剂量,并且涵盖了类似类型的脑转移瘤。

2第二个局限性涉及T1弛豫值和纳米颗粒浓度的量化。这些定量需要足够高的信噪比,因此需要在对应于直径大于1cm的转移灶的区域进行。

3最后,根据实体瘤反应评估标准(RECIST),本研究仅考虑直径大于1 cm的转移灶。尽管SEs在1到5 cm的肿瘤直径之间没有显示变化,但是评估较小转移灶中纳米颗粒的摄取仍然很重要。

 

小结:

综上所述,本文报道的临床试验的初步结果表明,在患者体内静脉注射基于Gd的纳米颗粒可有效增强患者不同类型的脑转移。这些最初的临床发现(药代动力学,被动靶向和转移集中)与先前的临床前研究在脑肿瘤动物模型中获得的观察结果一致,预示着该治疗药物成功地从临床前转化为临床水平。除此之外,NanoRad 1期临床试验的初步结果表明,对于本研究选择的100 mg / kg剂量,静脉注射AGuIX纳米颗粒具有良好的耐受性。所有这些结果和观察结果使得有可能自信地开始针对相同适应症的2期临床试验(NANORAD2,NCT03818386)。

 

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参考文献:

CamilleVerry, et al.,Targeting brainmetastases with ultrasmall theranostic nanoparticles, a first-in-human trialfrom an MRI perspective. Science Advances 2020.

DOI:10.1126/sciadv.aay5279

https://advances.sciencemag.org/content/6/29/eaay5279

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