血脑屏障（BBB）严重限制了中枢神经系统（CNS）疾病（例如神经退行性疾病，脑瘤，脑部感染和中风）的治疗，因为它阻止了大多数小分子药物和大分子（例如肽，基因药物和蛋白质药物）进入大脑。迄今为止，已经进行了许多研究来提高脑部输送效率，包括直接中枢神经系统给药，破坏血脑屏障和载体介导的输送。然而，前两种技术都存在疾病感染等问题，因此，如何通过静脉注射将BBB不渗透性物质（尤其是基因和核酸治疗）安全有效地输送到中枢神经系统的方法仍有待进一步研究。

运载工具介导的脑部药物输送被认为是一种有前途且用途广泛的脑部输送系统。几十年来，已经开发出各种载体，例如病毒载体，外泌体，分子特洛伊木马和各种纳米颗粒制剂，以增强脑部递送。但目前仍面临安全性等等挑战。

NTs是一种内源性的化学物质，可以促进神经传递。值得注意的是，一些NT已经被证明跨越BBB。例如，已显示二甲基色胺和其他色胺衍生物通过跨内皮质膜的主动转运而穿过血脑屏障。研究人员假设衍生自这些NT衍生物的合成脂质将保留其穿越BBB的能力，并可能用作脑部输送的药物载体。

成果简介

有鉴于此，美国塔夫茨大学Qiaobing Xu等人展示了一种简单有效的方法，即使用源自神经递质（NT）的合成脂质将货物递送至大脑。这种方法非常强大，可以使用使用相同的、简单的纳米颗粒设计设计成功递送三类货物（即小分子，核酸和蛋白质货物）。相关成果发表于Science Advances上

功能头可以穿透BBB，加个尾巴却不一定可以

通过NT中的伯胺与丙烯酸烷基酯之间的迈克尔加成反应，合成了一系列脂化的NT衍生物，称为“ NT-类脂质”。作为概念的起点和证据，研究人员选择了三个NT，即色胺（NT1），苯乙胺（NT2）和苯乙醇胺（NT3），并从这些前体合成了NT类脂。选择这些前体的部分原因是文献中有力的证据表明，色胺和苯乙胺可以通过主动转运有效地穿过血脑屏障。

研究人员发现，色胺衍生的类脂质（NT1-类脂质）可以携带荧光染料有效地穿越BBB，而无需任何其他靶向配体。此外，将NT1类脂质掺入其他不可渗透BBB的脂质制剂中，并且所得的脂质纳米颗粒（NT1-LNPs）也具有穿过BBB的能力。虽然色胺（NT1）和苯乙胺（NT2）都可以穿过血脑屏障，但只有NT1-脂质可以有效促进血脑屏障的穿越。这结果表明，即使功能头本身可以穿过BBB，其衍生的类脂质也可能无法穿过。

图|NT-类脂质的有效脑部递送设计

使用NT1脂质作为新的BBB穿透部分，通过静脉注射成功递送了小分子药物[amphotericin B（AmB）]和生物大分子（包括反义寡核苷酸（Tau-ASOs）和基因编辑蛋白[GFP– Cre]）进入小鼠大脑。

递送小分子AmB

在静脉注射AmB（5 mg/kg）24小时后，脑组织中的AmB浓度高达300 ng/g（AmB/组织），输送效率约为注射剂量的0.135％。值得注意的是，AmB的浓度高于先前报道的浓度。但是与其他器官（例如肝脏和脾脏）中AmB的浓度相比，AmB的浓度仍然较低，因此还需要提高向大脑的输送效率。

图|NT-LNP将AmB传递到小鼠大脑

递送ASO或Cre蛋白

与AmB传递不同，ASO或Cre蛋白向大脑的功能传递需要跨越两个障碍，一个是BBB，另一个是细胞膜障碍。值得注意的是，这些生物大分子的递送是功能性的。例如，ASO必须存在于表达靶标mRNA的细胞内，以功能性敲低该靶标的表达，并且GFP-Cre蛋白需要进入细胞核才能成功进行基因重组。研究结果表明，这些NT1脂质体掺杂的LNP不仅可以促进通过BBB的转运，而且还可以促进基因敲除和基因重组对脑细胞的有效细胞内转运。

值得注意的是，在先前的研究中，通过ICV泵局部注射，每天的剂量为25μg Tau-ASO连续给药28天，tau mRNA降低了约80％，tau蛋白降低了约70％。相比之下，在本研究中，仅通过静脉内注射20 μg Tau-ASO/LNP复合物五次，tau mRNA就降低了约50％，tau蛋白降低了约30％。与植入的ICV泵相比，此处开发的尾静脉静脉注射方法似乎效率更高，侵入性更小，因此对未来的临床应用显示出更大的希望。此外，这是通过静脉注射Cre蛋白递送载体在Ai14小鼠大脑神经元细胞中有效进行基因组编辑的第一份报告，并且在小鼠大脑的各个不同区域（包括大脑皮层，海马和小脑）都观察到了基因组编辑。

图|NT-LNP促进Tau-ASO向小鼠脑内的递送，并促进mRNA和蛋白质水平的基因敲低

图|Cre重组酶体内递送至Ai14小鼠大脑以诱导基因重组

特别值得注意的是，尽管每个传递应用都使用了不同的BBB不可渗透的LNP载体，但我们为每个应用简单地掺杂了相同的NT1脂质。这证明了该系统独特的简单性和灵活性。可以推论，只要适当地进行优化，简单地将NT1-类脂质添加到任何LNP系统中，就可以为该系统提供类似的BBB穿透性能。这可能被证明是用于将治疗药物输送到大脑的非常强大且用途广泛的平台。总之，开发了一种新的、简单的、通用的、有效的脑给药系统，在中枢神经系统疾病的治疗和脑功能研究中有着广泛的应用前景。

参考文献：

FeiheM., et al., Neurotransmitter-derived lipidoids (NT-lipidoids) for enhancedbrain delivery through intravenous injection. Science Advances 2020.

DOI:10.1126/sciadv.abb4429

https://advances.sciencemag.org/content/6/30/eabb4429