Nature/Science子刊连发重磅研究,一篇喜,一篇忧!
NanoLabs 2020-11-27

1972 年,美国生物学家Theodore Friedmann等人在Science杂志上发表了一篇被广泛认为具有划时代意义的前瞻性评论《基因治疗能否用于人类遗传病?》,他们认为基因治疗可以治疗某些遗传病。


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到如今,历史已经证明,基因治疗在临床治疗遗传病中具有鼎足之力,目前临床上用基因治疗的疾病,包括血友病,肿瘤,囊性纤维病等等。此外,加上魔剪CRISPR/Cas9基因编辑今年获得诺贝尔奖,这足以证明基因治疗正在影响着整个疾病治疗。


腺相关病毒载体(AAV)

为了解决基因在体内不稳定的弱势,通常需要载体技术对基因进行保护免受降解的风险。目前,常用于递送基因的载体为腺相关病毒载体(AAV),还有脂质体。腺相关病毒载体是在1960年代开发出来的,当时发现某些腺病毒载体对患者是具有危险的。它们由单链DNA基因组材料制成,可用于多种细胞类型。它们的目的是以预防遗传疾病的方式改变DNA。人们认为它们是传递遗传物质的安全方法,因为它们在细胞核中定居而不整合到细胞DNA中。该技术还被FDA批准用于基因疗法。


但是,在小鼠和人类中进行的几项研究,发现了将AAV整合与遗传毒性后果(例如肝癌)联系起来的证据。


载体与癌症相关?

近日,美国费城儿童医院Denise E. Sabatino等研究人员通过使用AAV载体作为治疗血友病犬的基因疗法进行了首次综合调查。研究结果发表在Nature Biotechnology上。


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研究人员使用AAV载体对几只狗进行基因治疗,然后研究结果长达十年。在10年的时间里,他们定期检查狗的血友病症状和AAV治疗导致的DNA变化迹象。他们发现基因疗法成功治愈了血友病犬,但他们也发现AAV载体已进入犬DNA中。即发现插入的基因组链与狗的自然基因组之间存在整合。


研究人员还发现这种整合导致狗体内某些部位的细胞增殖,有可能成为恶性肿瘤。但是,他们在任何一只狗中均未发现癌症。然而,他们的确在两只狗的血液中发现了凝血因子VIII含量的异常变化,该因子在过去四年中一直保持稳定,然后突然升高到更高的水平。该研究结果增加了人们对AAV基因治疗的长期安全性的担忧。


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图|AAV F8基因治疗的载体,结果和整合分析


令人兴奋的治疗效果!

另一边,在最新发表在Science Advances上的论文中也表明了,目前,大多数关于基因编辑的体内研究都依赖于AAV载体将CRISPR成分局部递送至视网膜或骨骼肌或肝脏。然而,AAV会受到携带能力小、免疫应答、高剂量时肝毒性和缺乏细胞靶向性的限制。


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因此,以色列特拉维夫大学Dan Peer等人选择使用脂质纳米颗粒(LNP)作为CRISPR-Cas9的递送载体(CRISPR-LNP)用治疗癌症,而且,LNP也是临床认可的非病毒核酸传输系统,能够递送量大的有效载荷。这是首次在活体动物中用CRISPR基因组编辑系统治疗转移性癌症的研究。


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图|CRISPR LNP的设计与构建


为了研究使用该技术治疗癌症的可行性,该研究团队选择了两种最致命的癌症:成胶质细胞瘤和转移性卵巢癌。


胶质母细胞瘤是侵袭最强的脑癌类型,诊断后的预期寿命为15个月,五年生存率仅为3%。研究人员证明,使用CRISPR-LNP进行的单次治疗可使胶质母细胞瘤肿瘤小鼠的平均预期寿命增加一倍,从而将其总生存率提高了约30%


卵巢癌是女性死亡的主要原因,也是女性生殖系统中最致命的癌症。当转移已经扩散到全身时,大多数患者被诊断为处于疾病的晚期。尽管近年来有所进展,但只有三分之一的患者幸存于这种疾病。在转移性卵巢癌小鼠模型中使用CRISPR-LNP进行治疗可将其总生存率提高80%


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图|携带OV8的小鼠的治疗性基因组编辑


编辑语:

综上所述,一边是AVV载体的安全性,一边是消退癌症的兴奋结果。综合考虑,基因治疗距离临床还有一段路要走,毕竟基因治疗的发展也才三四十年,但是我们希望将会是在不久的将来时来临。


对于科学,我们深信:科学没有止境,只有不断更新换代!


参考文献:

1. Nguyen, G.N., et al. A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells. Nat Biotechnol (2020).

https://doi.org/10.1038/s41587-020-0741-7

2. Daniel Rosenblum, et al., CRISPR-Cas9 genome editing using targeted lipid nanoparticles for cancer therapy. Science Advances 2020.

DOI: 10.1126/sciadv.abc9450

https://advances.sciencemag.org/content/6/47/eabc9450

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