作为人体必需的微量元素，过渡金属铜（Cu）是体内的生物活性成分，具有专门的生物学作用，例如促进血管生成和影响脂质/葡萄糖代谢等。近年来，纳米技术和纳米医学的快速发展，促进了独特的含铜生物材料纳米平台的出现，这些纳米平台的产生源于铜的生物效应和铜纳米颗粒的理化特性。

基于近年来有关铜的纳米病理学的重要进展，中科院上海硅酸盐研究所陈雨研究员和上海交通大学医学院附属瑞金医院周建桥在Advanced Science上发表综述，着重讨论了铜复合功能纳米平台（催化纳米疗法，抗菌，加速组织再生和生物成像）构建的原理、进展和前景。此外，还举例说明了用于协同纳米治疗的铜基纳米复合材料的工程设计，并揭示了其内在的生物效应和生物安全性，从而彻底改变了它们的临床应用。最后，分析了潜在的关键问题、尚未解决的障碍以及其临床应用的未来前景，并提出了展望。尽管目前的研究和开发仍处于起步阶段，但通过进入“铜时代”，这些涉及铜的纳米治疗方法有望在临床阶段找到更广泛的生物医学应用。

Cu基纳米材料的生物医学应用：

过渡金属元素的纳米系统是纳米医学中最具代表性的纳米材料之一，其中无数涉及铁（Fe）和锰（Mn）的纳米系统在疾病治疗中发挥特定作用。与基于Fe或Mn的纳米系统相比，基于Cu的纳米粒子具有以下特点：其内在的理化性质可以满足各种生物医学应用需求，例如光热/光动力效应，催化作用，与化学药物分子的特异性相互作用以及与细菌感染作斗争的抗菌性能。因此，可以合理预期的是，基于Cu的生物材料纳米系统的构建将在临床医学中具有独特的诊疗一体化功能（图1）。

图1. Cu基纳米材料在生物医学领域的广泛应用，主要包括外部触发的纳米疗法，催化纳米疗法，药物递送，抗菌应用，组织再生，生物成像和生物效应/生物安全性。

1.Cu基纳米材料用于光疗：

Cu基纳米材料具有光子特性，包括光热疗法（PTT）和光动力疗法（PDT），硫族铜化合物（Cu_2-xE，E：S，Se，T e，0≤x≤1）在NIR范围内具有化学计量依赖的局部表面等离子体激元共振（LSPR）吸收，因此，已在光子触发的疾病治疗中得到了广泛研究，例如光声（PA）成像和PTT（图2）。

通过设计纳米颗粒，外部触发变化或对固有疾病微环境的反应，可以用来增强光子特性。例如，将Au纳米粒子和Cu_2-xS半导体合理地整合到一个基质中可以增强Au或Cu_2-xS组分的光热性能。利用肿瘤微环境（TME）的特征，例如，基于结肠癌中硫化氢（H₂S）生成酶上调的事实，肿瘤中的H₂S浓度可以达到0.3至3.4 M，因此，利用这种过表达的内源性H₂S将氧化亚铜（Cu₂O）原位转化为硫化铜，从而激活PA成像和光热肿瘤消融，为PTT提供了另一种策略。

图2. Cu基纳米材料的光子特性使其具有诊疗一体化功能。

2.Cu基纳米材料用于催化疗法：

尽管Cu基纳米系统可以响应光激活引起的PTT或PDT作用，但是光固有的低组织穿透能力限制了它们在深层疾病治疗中的应用。因此，涉及光响应性的Cu基纳米试剂的设计应集中在具有高光热转换效率和延长光响应波长（通常在NIR-II范围内）的设计。另外，利用Cu基纳米试剂开发无光治疗方法已经成为有趣的研究领域之一，包括以下讨论的Cu基纳米催化剂的催化活性在催化医学中的应用。

催化药物由引发特定化学反应的多种纳米催化剂而组成，在疾病治疗中具有特异性和低副作用功能。特别是，基于Fenton反应的催化纳米疗法通过转化过氧化氢产生有毒的ROS。传统的铁基纳米试剂Fenton反应的pH低（pH = 3-4），反应速度慢（≈63 M^-1 s^-1）。而铜基纳米试剂具有更高的Fenton反应速率（≈1×10⁴ M^-1 s^-1），反应具有更高的pH范围。多种铜基Fenton纳米试剂或其复合物已被开发用于肿瘤催化治疗（图3）。

图3. Cu基纳米材料用于催化疗法范例。

3.Cu基纳米材料用于载药系统：

基于纳米合成化学的进步，涉及铜的纳米系统可以设计成多种纳米结构和组成。基于纳米合成化学的进步，涉及铜的纳米系统可以设计成具有多种纳米结构和组成。例如，基于铜的纳米颗粒已被整合到有机纳米系统的基质中或被中孔二氧化硅壳包覆，两者均可以将治疗药物分子封装和输送至肿瘤部位。而3.      Cu基纳米材料典型的PTT效应也被设计为光热控制的按需药物释放和PTT /化学疗法的协同作用来辅助药物递送。另外，涉及铜的成分可以被杂化到纳米载体的框架中以激活参与铜的化学疗法。这些涉及铜的无机纳米载体也已经被设计和构造成具有纳米孔和/或中空纳米结构，以有效地负载客体药物分子（图4）。

图4. Cu基纳米材料用于药物递送范例。

4.Cu基纳米材料用于抗菌：

细菌感染是威胁人类健康的严重疾病之一，但是传统的抗生素通常会诱发细菌的耐药性，从而严重阻碍了细菌感染的治疗效果。金属基纳米颗粒（Au，Ag,Cu）作为传统抗生素的替代杀菌剂，由于其高稳定性，独特的抗菌性质和针对耐多药细菌的特殊性能，引起了越来越多的关注。近年来，Cu基纳米材料作为理想抗菌剂，通过多种潜在机制与多种细菌作斗争，这些机制包括ROS的产生，释放的金属离子毒性以及对细菌细胞壁/膜的潜在机械破坏等（图5）。

图5. Cu基纳米材料在抗菌方面的应用范例。

5.Cu基纳米材料用于组织再生：

许多研究证明Cu²⁺可以促进血管生成，细胞迁移和胶原蛋白沉积，从而对组织再生特别是对于皮肤组织再生有效。因此，已经构建了多种Cu基纳米材料平台用于组织再生。例如，铜沉积到钛植入物中不仅可以抑制细菌的生长，而且还可以刺激人类骨髓间充质干细胞的增殖并增强了成骨分化。其中，Cu²⁺浓度是决定因素，高浓度的Cu²⁺可引起抗菌感染，而低浓度的Cu²⁺可促进骨骼再生（图6）。

图6. Cu基纳米材料应用于组织再生范例。

6.Cu基纳米材料用于协同治疗：

由于肿瘤的复杂性，例如特异性微环境和肿瘤转移，仅通过单一疗法很难彻底根除肿瘤。因此，发展具有多种协同治疗性能的独特治疗方式，对于提高治疗效果和治疗效果具有很高的前景。因此，合理设计最佳药物组合对于实现理想的协同治疗效果具有重要意义。在此基础上，已经构建了一些独特的涉及铜的多功能纳米系统，以协同产生多种纳米疗法（图7）。

图7. Cu基纳米材料应用于协同治疗范例。

7.Cu基纳米材料用于生物成像：

PA成像作为一种新的非侵入性生物成像技术正在兴起。与传统的荧光成像相比，具有独特的优点，这归因于其增强的组织穿透能力。PA成像主要是基于由光吸收触发的热膨胀组织产生的超声波的检测。由于近红外响应光热纳米剂可通过热效应诱导组织扩张，因此已开发出丰富的光热纳米剂作为PA生物成像的造影剂。在此基础上，许多Cu基纳米材料在 PA成像中的应用已经得到广泛探索，利用PA成像来指导治疗（图8）。

图8. Cu基纳米材料应用于生物成像范例。

8.Cu基纳米材料的生物效应：

Cu是维持生命的重要微量元素，成年人每天的安全摄入量最高约为10 mg。Cu缺乏会诱发一系列疾病，包括心血管疾病和糖尿病。然而，尽管已经初步证明了某些铜基的纳米剂具有生物相容性，但高的Cu积累可能会在体内引起潜在的毒性。因此，应仔细和系统地评估已开发的铜基纳米剂的体内生物学效应和生物安全性，以保证其进一步的临床应用。例如，研究发现，空心CuS纳米粒子在静脉给药后，逐渐降解为小尺寸的CuS纳米粒子，然后降解为Cu²⁺，小尺寸CuS纳米颗粒和Cu²⁺很容易通过肝胆和肾脏排泄而清除（图9）。

图9. 空心CuS纳米粒子的体内代谢研究。

总结与展望：

Cu基纳米材料由于其易于调节的纳米结构和成分，以及其独特的理化特性和生物学效应，使它们在生物医学中具有较高的治疗诊断性能。传统上认为，Cu²⁺比Fe²⁺或Mn²⁺更具毒性，因此Cu基纳米材料在生物医学的用途相对有限。幸运的是，目前所制造的Cu基纳米颗粒具有良好的生物相容性和生物安全性，解决了生物医学中使用Cu的毒性问题。应当指出，在发挥治疗诊断性能之前，应避免从Cu基纳米系统中预先释放Cu²⁺，以避免潜在的毒性（图10）。

图10. Cu基纳米材料的发展与展望。

如上所述，Cu基纳米材料已在众多生物医学应用中得到广泛利用，例如肿瘤治疗，抗菌，组织再生和生物成像，这些技术在很大程度上取决于其理化特性和生物效应，包括光热/光动力效应，催化特性，骨骼/皮肤组织再生生物活性，抗菌性能，PA成像能力等。值得注意的是，涉及Cu的纳米医学的大多数进展是在过去十年中取得的。在催化医学中新的生物医学用途只是在最近才出现。因此，与Cu相关的纳米医学领域一直处于初级阶段，再加上一些未解决的关键问题，并且在进一步的临床应用过程中面临着障碍，需要考虑许多问题：

1，首先要考虑的是Cu基纳米材料的生物降解。无机纳米颗粒的生物降解目前仍有争议。这些无机Cu基纳米材料的大多数已被证明以完整纳米颗粒的形式被粪便和尿液排泄和清除。然而，由于生物降解率低，长期体内残留的纳米颗粒可能会引起不良反应和潜在的毒性，这尚未得到证实和证实。一种可能策略是合理地调节分散度，粒径和表面改性，以加快粪便和尿液排泄的速率和量，从而最大程度地减少非生物降解的Cu纳米颗粒对人体的副作用。

2，其次要考虑的是用于光子纳米医学应用的某些Cu纳米系统的光响应特性。尽管近年来光子纳米医学取得了越来越大的进步，但是光穿透组织的深度低，严重阻碍了深部疾病的诊断学，这意味着它们只能治疗诸如皮肤病之类的浅表疾病。在基于Cu纳米系统的光子纳米医学中也存在相同的缺点。已证明对纳米结构，组成和理化性质的精确调节可增强光热转换效率，并将光响应波长扩展到第二个NIR生物窗口中，从而可以有效地提高组织穿透光的深度。此外，将光子纳米疗法与其他治疗方式相结合可以实现协同治疗效果，从而进一步克服由于光的组织穿透力低而导致的光疗法的低治疗效率。

3，第三个考虑因素是满足临床要求的Cu纳米粒子的大规模制造和表面工程问题。Cu基纳米颗粒当前主要集中在揭示它们的诊断性能，少量生产，试剂昂贵，而且这些方法难以扩大规模。纳米合成化学和材料科学的进步有望解决这个问题。此外，Cu基纳米颗粒的表面工程对于确定其体内行为和性能具有重要意义，例如长的血液循环持续时间和高的靶向肿瘤的积累。

4，第四个考虑因素是尚未被评估和揭示的这些涉及Cu的纳米系统的长期生物效应和生物安全性。现有的生物安全数据通常集中在通常少于一个月的相对短期生物安全评估上。几乎所有的报告都宣称所开发的Cu纳米粒子在所采用的时期和剂量内具有很高的生物安全性，但是由于缺乏确凿的证据，因此不能保证长期的生物安全性。因此，应采用有关这些Cu基纳米颗粒的毒性和生物安全性评估的标准原理和方法，以确保其进一步的临床翻译，而不是通过有限的数据进行简单且初步的短期评估，以声明这些Cu纳米系统的高度生物安全性。

5，第五个考虑因素是对这些新兴的Cu基纳米系统进行深入的机理研究，并对生物医学进行更多的探索。大多数出版物主要报道了与多种疾病作斗争的动物诊断学性能。基本的化学，物理和生物学机制尚未得到充分研究和阐明，应在基本水平上加以揭示。性能固然重要，但基本的科学关注点也具有同等重要的意义，因为它们可以在以下研究中为研究人员提供可能的优化策略，以增强动物诊断学性能。此外，与传统的基于Fe / Mn的纳米药物相比，涉及Cu的纳米系统仍处于生物医学应用的起步阶段，这表明它们除了上述几个具有代表性的生物医学方面之外，还具有更多的特性和在未来的发展中有待开发的应用。

文章链接：

Caihong Dong, Wei Feng,* Wenwen Xu, Luodan Yu, Huiijng Xiang, Yu Chen,* and Jianqiao Zhou*. The Coppery Age: Copper (Cu)-Involved Nanotheranostics. Adv. Sci. 2020, 7, 2001549.

DOI: 10.1002/advs.202001549

陈雨教授: 中科院上海硅酸盐研究所研究员，主要从事生物医用微纳功能材料的可控制备、生物学效应及其在生物医学特别是肿瘤诊断与治疗中的应用等方面的研究。围绕生物医用微纳功能材料的可控制备、生物学效应及其在生物医学特别是肿瘤诊断与治疗中的应用，发展了多种新型的制备方法获得了具有临床应用前景的无机非金属生物材料体系。截至2016年，共发表学术论文90余篇，其中以第一作者(24篇)或通讯作者（14篇）在Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc. (2篇), Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater.（10篇）, Adv. Funct. Mater.（3篇）, ACS Nano（3篇）, Nano Today, NPG Asia Mater., Small, Biomaterials（4篇）等重要学术期刊上发表论文38篇，第一/通讯作者论文中影响因子（IF）大于10的论文22篇，大于20论文2篇（IF分别为30.425和24.348）。论文被引用3900余次，H-index为31。11篇论文被Chem. Soc. Rev., Adv. Mater.（7篇）, Adv. Funct. Mater等期刊选为封面或内插画文章发表，10篇论文入ESI高引用论文（Highly Cited Paper）。博士论文入选Springer Theses丛书以专著和英文全球发行（ISSN 2190-5053）。