Science:未来,mRNA会作为一种药吗?
NanoLabs 2020-12-19

上个月,辉瑞-BioNTech和Moderna两种mRNA新冠病毒疫苗在临床试验中取得了巨大成功,标志着以前未经证实的医疗技术取得了胜利。该疫苗在上周被美国FDA批准用于紧急用途,它依赖于称为信使RNA(mRNA)的遗传指令,促使细胞产生SARS-CoV-2蛋白,该蛋白可以训练免疫系统识别该病毒。


mRNA疫苗的成果着实让人兴奋,为此,Science期刊发表一篇深度文章,讨论mRNA的下一个挑战。


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早在新冠大流行之前,2017年Science就报道过,mRNA当时就已经使得制药公司蠢蠢欲动了,因为它有望提供一种既简单又灵活的方式来提供疫苗和药物。例如,只需一个mRNA序列可能通过产生刺激血管生长的蛋白质来修补受损的心脏。还有,另一个可能是通过编码缺失的酶以逆转罕见的遗传疾病。


如今,疫苗的成功更是使人们对该概念产生了“海啸般”的热情。


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mRNA疫苗和药物第一大区别 - mRNA药物更难进临床

但是,mRNA药物,尤其是那些替代有益蛋白质治疗慢性病的药物,比疫苗更难进入临床。这些药物面临着将mRNA靶向特定组织并提供强大而持久的益处而又没有过度副作用的挑战。很少有人进行过临床试验。因为这不像只是摆出另一种顺序就可以治疗任何事情那么简单。为疾病量身定制mRNA药物通常意味着调整mRNA本身的结构以及通常用于使其通过人体转运的保护层(称为脂质纳米颗粒)的结构。


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进入临床试验的几家公司


疫苗给药方式简单

对于疫苗和某些mRNA药物,给药方式相对简单。往手臂上一打,肌肉细胞吸收mRNA并产生病毒蛋白。免疫系统将蛋白质视为外来物质,并产生抗体和T细胞,使机体抵抗之后病毒的入侵。除SARS-CoV-2外,针对狂犬病、寨卡病毒、巨细胞病毒、流感病毒和其他病毒的mRNA疫苗正在通过临床试验发展。


通过局部注射到肌肉、皮下或肿瘤中,也可以提供一些基于mRNA的疗法,利用免疫系统抵抗癌症。目前正在进行此类疗法的有十几项临床试验,这些疗法编码肿瘤蛋白或免疫信号分子,以帮助增强人体对癌细胞的攻击。


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图自Science


药物更多需要走血液

但是,许多其他mRNA药物是必须通过血液进入人体的特定部位。例如,在鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏症中,缺失的酶会导致血液中氨的积累,从而导致癫痫,昏迷和死亡。为了防止这种堆积,mRNA药物必须到达肝脏细胞。


美国一家公司Arcturus Therapeutics旨在治疗OTC缺乏症,他们主要是通过调整其脂质纳米颗粒的大小和电荷来实现,最大程度地提高了最终进入肝脏的药物的量。Arcturus已经完成了对大约30名健康志愿者的初步安全性研究,并且在本月向12名计划中的有此缺陷的参与者中的进行了首次给药。


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                                                                                                                                         图源自Arcturus Therapeutics


目前,许多研究小组正在调整脂质纳米粒的结构,或者用分子来修饰脂质纳米粒,使其能够到达特定的器官或细胞类型。


另一家公司Guide Therapeutics,已经开发了一种技术,该技术可以通过在动物身上用DNA“条形码”进行标记来追踪数千种化学上独特的纳米颗粒的轨迹。但是研究人员表示,想要弄清楚脂质纳米颗粒的结构与其到达目的地之间的关系需要十年。


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                                                                                                                                   图源自Guide Therapeutics


第二大区别 - 疫苗只需一或几针

疫苗和mRNA治疗剂之间的第二个大区别是疫苗只需要一剂或几剂即可。一旦对免疫系统进行了训练,可以攻击即将来临的威胁,那么由mRNA产生的蛋白质就会降解,无需补充。但是,在大多数情况下,迄今为止已进入临床试验的mRNA药物的作用只是作为一种要比药物更持久得药物而已。也就是说,mRNA作为药物有可能需要缺了就继续打药补充。


但是,当在一生中需要重复剂量的mRNA来重新补充蛋白质时,产生的副作用会更大,这可能是由于体内脂质纳米颗粒的堆积或对外来RNA的炎症反应。


解决方案的尝试

为了提高重复剂量的耐受性,Translate Bio和其他公司正在设计一种mRNA,使其对人体看起来尽可能天然,并以可生物降解的纳米颗粒的形式递送。Translate Bio用于囊性纤维化的mRNA治疗目前正在临床测试中。单剂治疗没有严重的副作用,正在进行测试多种剂量。


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                                                                                                                                            图源自Translate Bio


此外,还有科学家想要通过一次剂量的mRNA来提高人体产生的蛋白质量,将减少所需剂量的频率和大小。一种方法是增强脂质纳米颗粒从细胞溶酶体内 “逃脱”的能力。这样,更多的纳米颗粒mRNA物质就有机会与细胞制造蛋白质的机器相互作用。例如,交换脂质纳米颗粒中天然存在的胆固醇化学变体后,它们就成为了更好的逃脱艺术家。


结语

对抗COVID-19的mRNA疫苗的赛跑尚未解决mRNA疗法将面临的递送和给药问题。但它可能已经在其他方面铺平了道路。首先,疫苗生产商已经证明有可能在短时间内生产出数十亿的纳米颗粒和mRNA链。科学家们也仍在寻找最好的脂质纳米粒来将mRNA运送到身体的深处。


但有一天有人发现了这一点,这将是时代变革!


科技创新的星辰大海,确实令人心潮澎湃!


参考来源:

https://science.sciencemag.org/content/370/6523/1388

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