工程纳米材料具有改善疾病诊断和治疗特异性的重大前景。2000年时候，美国国家科学技术委员会就启动了国家纳米技术计划，这推动了广泛的研究，但可用于患者的纳米药物的数量仍大大低于该领域的预测，部分原因是动物与人类研究之间存在转化鸿沟，还有患者之间的异质性也可能限制纳米药物的成功，并且目前关于纳米药物之间以及分层患者群体中相互作用的研究还很有限。因此，在已获批准的纳米药物中，很少被推荐作为一线治疗选择。

许多早期的NP无法克服传递过程中的生物学障碍，但是最近的NP设计已经利用受控合成策略的进步来整合复杂的结构、生物响应部分和靶向剂以增强传递。因此，这些NP可用作更复杂的系统，以改变多种途径，最大化治疗功效，靶向细胞周期的特定阶段或克服耐药性机制。

目前，许多科学家想要通过精准医学和个性化医学来克服NP的生物学障碍。基于在患者数据的基础上进行新的NP设计，可以大大改善精密药物治疗的递送和响应。

鉴于此，麻省理工学院Robert Langer院士、德州大学奥斯汀分校Nicholas A. Peppas院士和宾夕法尼亚大学Michael J. Mitchell等人在Nature ReviewsDrug Discovery上发表了用于药物递送的工程精准纳米颗粒的综述。他们集中于纳米医学的进展，这些进展可以促进精确药物的临床转化，并改善患者的治疗反应，重点是利用生物材料和生物医学工程创新来克服生物障碍和患者的异质性。

图|精确医学应用的生物障碍

首先，作者对目前的纳米粒子进行分类，如下：

1）基于脂质的NPs

作为一种给药系统，脂质纳米粒具有许多优点，包括配方简单、自组装、生物相容性、高生物利用度、携带大有效载荷的能力以及一系列可以控制以调节其生物学特性的物理化学性质。基于这些原因，脂质纳米粒是FDA批准的纳米药物中最常见的一类。

另外，基于脂质的NP的另一个重要子集通常称为脂质纳米颗粒（LNP），被广泛用于核酸的递送。它们与传统脂质体的不同之处主要在于，它们在颗粒核心内形成胶束结构，这种形态可根据配方和合成参数进行更改。但LNP系统会受到药物载量低和生物分布低的限制，从而导致肝脏和脾脏的高摄取

2）基于聚合物的NPs

聚合NP是药物递送的理想候选者，因为它们可生物降解，水溶性，生物相容性，仿生性并且在储存过程中稳定。它们的表面可以很容易地进行修饰以实现额外的靶向作用，从而使它们能够将药物，蛋白质和遗传物质输送到目标组织，这使其在癌症医学，基因疗法和诊断学中非常有用。然而，聚合物NP的缺点包括增加颗粒聚集和毒性的风险。目前只有少量的聚合纳米药物已获得FDA批准并用于临床，但是聚合纳米载体目前正在众多临床试验中进行测试。

3）无机NPs

由于其磁性、放射性或等离子性质，无机纳米粒子在诊断、成像和光热疗法等应用方面具有独特的优势。大多数具有良好的生物相容性和稳定性，并填补了有机材料无法达到的特性的生态位应用。然而，由于低溶解度和毒性问题，特别是在使用重金属的制剂中，它们的临床应用受到限制。

图|纳米粒子的种类

然后，作者讨论了下精准医学结合NPs的必要性

精准医学推动了针对患者的临床治疗的发展，以克服传统“一刀切”方法的诸多局限性，提高治疗效果。在肿瘤学中，通过生物标记物和辅助诊断对患者进行分层已成为药物开发的规范，因为大多数癌症纳米药物在未经分层的研究中未能产生积极的结果。

尽管患者分层在多种癌症精密药物的临床开发中至关重要，但目前基于NP的临床试验仍在未分层的患者群体中进行。但是，随着分层的重要性越来越明显，并且开始考虑到特定患者人群的NPs，这种情况在不久的将来可能会改变。

总而言之，将NP和精密医学相结合具有推动这两个领域发展的潜力。精确医学的成功依赖于严格分层的患者人群，而使用NP来改善跨异质性生物屏障的递送可以提高精确医学的功效，从而使更多的患者包括在分层人群中，并增加成功转化到诊所的可能性。用于精密医学的纳米生物材料的开发是高度可定制的过程。这种精心设计的方法可以调整治疗剂的药代动力学，以适应溶解性、给药或生物分布的要求，并且在研究环境中取得了成功。

生物学障碍

即使在正常的生理条件下，由于NP都面临物理和生物障碍（包括剪切力，蛋白质吸附和快速清除），这也限制了到达目标治疗部位的NP比例，因此难以实现有效的生物分布和药物输送。而且这些障碍随疾病的生长而改变，还因人而异。

下面，作者将讨论NP在全身、局部和细胞范围内克服生物学障碍的策略。

全身循环

大小、形状、电荷和表面涂层等因素决定了血液循环中纳米颗粒（NPs）的情况，包括清除率，以及NPs与局部屏障（如肿瘤微环境或粘液层）的相互作用。总体而言，球形和较大的NP在循环过程中更容易着边，表面修饰（如PEG和血小板）会降低纳米粒在循环中的被巨噬细胞的清除。另外，而杆状NP则更容易从血管中渗出到肿瘤。巨噬细胞可以更快地清除未包被的或带正电荷的NP。

局部分布

就局部分布而言，通常，杆状、中性和靶向NPs更容易穿透肿瘤，而带正电荷的、更小且有涂层的NPs更容易穿越粘膜屏障。

图|NP特性影响其分布

细胞和细胞内屏障

此外，与细胞表面相互作用后，NPs的表面，大小，形状和电荷也会通过非特异性相互作用（例如膜包裹或特异性相互作用）被各种类型的内吞作用或胞饮作用摄取，

进入细胞后，NPs仍被困在具有各种特征（例如内部或外部受体）的囊泡区室或内体中。为了实现功能性输送，大多数NP在酸化之前必须从这些区室中逸出，因此，响应性NP（例如在低pH环境中带电的可电离的NP）有助于内体逃逸并允许细胞内递送，而无响应的NP通常仍被困住并被溶酶体酸度和蛋白水解酶破坏。

图|最终决定细胞内NP命运的常见摄取途径

精准医学的策略

为了解决患者人群内部和人群之间生物屏障和疾病状态的巨大异质性，必须开发出以高度模块化和可定制的方式提供治疗方法的方法。下面介绍了各种NP特性对递送的影响，重点是单个NP设计选择（例如架构，材料特性，靶向性和响应性）如何克服特定疾病和患者特有的障碍。

首先是针对癌症治疗，作者给出以下建议：

1）适应肿瘤的微环境

肿瘤微环境会严重影响患者的预后，因为它会影响化疗效果。可以利用癌细胞膜包裹以实现肿瘤微环境靶向性，且杂交膜（如红细胞-癌细胞混合体）可进一步提高特异性。还可以设计响应于微环境的纳米药物，例如iCluster，在血液为100 nm，到肿瘤处降解为5nm等等，均可依据肿瘤微环境进行设计。

2）主动靶向癌细胞

通过添加靶向或设计成可分离的隐形晕系统和电荷反转系统，可以开发出可以更改给定属性以针对其当前面临的递送障碍进行优化的系统。

下面，作者继续介绍纳米用于免疫疗法的策略

尽管免疫检查点抑制剂已显示出对癌症治疗的巨大希望，但使用免疫调节剂仍存在功效、患者变异性和脱靶效应的挑战。某些免疫疗法（例如蛋白质）在自由给药时具有有限的传递潜力，因此NP具有通过保护免疫疗法并增强其与免疫细胞的相互作用来显着改善传递的潜力。

免疫激活

巨噬细胞，B细胞和树突状细胞都是APC，并且可以被NP靶向以提高免疫激活的特异性。被动靶向包括优化尺寸、形状以及使用带正电的粒子与带负电的细胞膜相互作用。APCs还表达许多用于内吞作用的可识别碳水化合物的凝集素受体，这些已被用于细胞特异性主动靶向。所有这些方法旨在增加抗原与APC相互作用的可能性，提高基于抗原的疗法的功效，并降低达到治疗水平所需的剂量。

免疫抑制

类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等疾病也源于不正确的免疫调节：过度激活。在这些自身免疫性疾病中，T细胞和B细胞对自身抗原敏感。自身免疫性疾病通常用一般的免疫抑制剂治疗，这可能会导致严重的副作用。免疫过度激活引起的疾病可以受益于更有针对性的免疫疗法。同样，可以利用纳米粒子靶向这些细胞，来抑制免疫的过度激活，从而改善自身免疫情况。

最后，作者还介绍了关于纳米粒子用于基因编辑的应用的优势。

图|通用设计的NP表面特性，可增强输送能力

小结：

该综述系统讨论了可用于改进精准疗法的非个性化和精准应用中使用的先进纳米颗粒设计。专注于克服分娩障碍的纳米颗粒设计方面的进展，认为智能纳米颗粒设计可以提高常规给药应用中的功效，同时为精确应用量身定制设计，从而最终改善患者的总体治疗效果。

参考文献：

Mitchell, M.J., et al.Engineering precision nanoparticles for drug delivery. Nat Rev Drug Discov(2020).

https://doi.org/10.1038/s41573-020-0090-8