肺在比较复杂的环境中工作，其中氧浓度不断变化，因此组织中的缺氧、高氧可能导致机体中产生压力，同时细胞能够对该变化的特定过程产生响应，特别是循环过程中的氧分压、吸入的空气必须确保能够进行合适的细胞应答响应，保持组织处于稳定状态。

有鉴于此，马萨诸塞州总医院Jayaraj Rajagopal等报道了气道基底干细胞（airway basal stem cell）在缺氧过程中的响应，如何让孤立性神经内分泌细胞表达旁分泌信号（paracrine signal）改善老鼠的气道再生。通过这些数据说明了该过程中的复杂机理，说明了受伤后如何调控组织氧的变化。辛辛那提大学医学院William Zacharias等对该工作的重要性进行总结和评述。

Shivaraju等首先将老鼠长期暴露于8 %的O₂气氛（~60 mmHg）中，该含量会导致系统性缺氧。对于缺氧细胞能够激发多重细胞机制，产生对转录，蛋白稳态、代谢、产生能量等过程的变化。线粒体（Mitochondria）是缺氧过程中关键性的传感作用，在电子传输过程中合成反应性氧物种，在细胞缺氧过程中能够进行累积。

缺氧能够导致脯氨酰羟化酶结构域蛋白（PHDs）激活缺氧诱导因子HIF（hypoxia-inducible factor）和转录过程。当氧含量处于正常水平，PHD结合在HIFα亚单元上，促进泛素化及降解过程；当处于缺氧条件中，HIFα能够和HIF1β形成异二聚体，从而激发缺氧过程中的基因表达，增殖和凋亡、分化、血管生成和运动等平衡。这些氧传感器在严重的缺氧过程中激发（＜25 mmHg）。当长期处于缺氧条件中，能够发生坏死或凋亡细胞死亡等发生，导致组织受伤。

Shivaraju等说明了孤立性神经上皮细胞（solitary neuroepithelial cell）在缺氧条件中的扩大，分泌降钙素基因相关肽Ⅰ（CGRP），随后作用在其他气道细胞中促进修复。CGRP受体在缺氧起到上皮中反应上调，促进再生过程。

Shivaraju等人的发现如何与我们在临床上的呼吸生理知识相结合？在肺部受伤期间，患者经常需要补充氧气中，有时还会受到机械通气的额外压力。较高的吸入氧气浓度主要通过ROS介导的炎症引起肺毒性，针对较低的动脉P O 2可以改善严重的急性肺损伤的死亡率。Shivaraju等人的发现表明，气道中NE的膨胀是对缺氧的有益适应，并暗示人为的高氧合目标可能损害对损伤的再生反应。因此，基底细胞的氧感测可以起变阻器的作用，以根据气道缺氧量调节再生。

相反，较高的动脉血PO2可以改善重症肺损伤患者的认知结局，强调对肺部“有益”可能对其他器官不是理想的。这种具有挑衅性和临床意义的二分法指出，需要进行进一步的研究以具体了解氧敏感性和缺氧对全身细胞的影响，从而确定重症患者的“正确”氧合作用目标。

参考文献

William Zacharias, Detecting oxygen changes in the lungs, Science 2021, 371 (6524), 32-33

DOI: 10.1126/science.abf4473

https://science.sciencemag.org/content/371/6524/32