1.通过对肿瘤相关小胶质细胞/巨噬细胞仿生，构建了具有肿瘤归巢作用的纳米免疫调节剂用于追踪定位脑肿瘤微小迁移灶并触发肿瘤细胞免疫原性死亡。2.构建仿生纳米免疫调节剂-水凝胶超结构系统，通过多种途径级联重塑肿瘤杀伤免疫微环境阻止术后胶质瘤的复发。免疫治疗为癌症治疗带来了前所未有的改变和希望， FDA 已批准PD-1/PD-L1及CTLA4等多款单抗药物用于多种恶性肿瘤的临床干预和治疗，并获得令人满意的疗效；然而，目前，尚没有针对恶性脑肿瘤尤其是多形性神经胶质母细胞瘤（GBM）成功的免疫治疗方案。GBM肿瘤微环境高度复杂，多重因素限制了GBM免疫治疗策略的开发，其中细胞毒性T细胞匮乏和免疫抑制型细胞（如Tregs）聚集是制约GBM免疫治疗的主要因素之一。根据2016年WHO对GBM的最新分型标准，GBM分为IDH野生型、IDH突变型和NOS型，其中90%以上GBM IDH突变为IDH1型突变。IDH1和IDO1是两种典型的与免疫抑制相关的生物标志物，通过深入的生物信息学分析和数据挖掘，研究者发现两者mRNA在GBM患者肿瘤组织中均呈现高表达，而且两者均表现出与患者的生存期呈负相关性。通过GBM患者临床样本分析，研究者进一步确证了肿瘤组织IDH1和IDO1的表达水平明显高于癌旁正常脑组织。IDH1突变可下调IFN-γ诱导型趋化因子CXCL10，从而降低了对活化T细胞的招募，导致活化T细胞不能高效进入中枢神经系统。IDO1可促进色氨酸向犬尿氨酸的转变，增加免疫抑制型Tregs在肿瘤组织的聚集。鉴于此，山东大学药学院姜新义教授团队在自组装寡肽水凝胶和仿生纳米免疫调节剂基础上构建了一种可原位重塑肿瘤免疫微环境的纳米免疫调节剂-水凝胶超结构递药系统（THINR-CXCL10@Gel），该系统可无缝衔接临床手术治疗方案，通过多种途径级联重塑肿瘤杀伤的免疫微环境遏制术后GBM的复发。
图2. 原位递送可注射仿生纳米免疫调节剂-水凝胶超结构系统示意图外科肿瘤切除术是近75%的GBM患者的第一项临床干预措施。然而，由于胶质瘤的浸润性和接近功能结构，即使在显微镜下手术也不能完全切除脑实质内播散的肿瘤细胞。显微镜下的肿瘤卫星常被留下，这通常会导致肿瘤复发。因此，追踪和清除肿瘤微卫星和浸润性胶质瘤细胞在GBM治疗中至关重要。小胶质细胞对脑肿瘤细胞具有天然的趋化作用，是脑肿瘤组织中最多的细胞之一。本研究中作者通过对肿瘤相关小胶质细胞/巨噬细胞仿生构建了具有肿瘤归巢作用的纳米免疫调节剂用于追踪定位脑肿瘤微小迁移灶并触发肿瘤细胞免疫原性死亡，产生肿瘤相关抗原，增加T淋巴细胞的激活；利用水凝胶贮库对趋化因子CXCL10的缓释作用，实现了活化T细胞向中枢神经系统的募集；最后，通过沉默IDO1调控肿瘤细胞氨基酸代谢克服Tregs相关的免疫抑制，进一步放大了该肿瘤杀伤的免疫反应。图3. 仿生纳米免疫调节剂-水凝胶超结构递药系统制备和表征
图4. 原位注射免疫水凝胶系统显著抑制肿瘤复发并延长术后GBM小鼠生存期细胞膜仿生纳米载体在肿瘤归巢靶向方面展现出极大优势, 是近期研究的热点。本研究中报告的仿生纳米调节剂THINR对肿瘤切除腔周围的残余肿瘤细胞和侵入邻近脑组织的肿瘤微卫星灶有显著的趋化“追踪”作用。针对细胞膜仿生载体临床转化异体免疫原性问题，本文作者提出通过敲除同种异体抗原制备“off-the-shelf”即用型仿生膜方法，该技术可更好地与临床外科实践相协调，促进细胞膜仿生载体的临床转化。
本文作者利用生物信息学深入挖掘脑肿瘤基因库大数据提出问题，从基因水平、分子水平、细胞水平和动物组织水平论证了该仿生纳米免疫调节剂-水凝胶超结构递药系统诱导免疫原性死亡，激活和招募T淋巴细胞，解除Treg细胞免疫“刹车”的功能和效率，阐明了该系统重塑“热”肿瘤免疫微环境遏制GBM术后复发潜在的免疫学和分子生物学调控机制，为IDH1突变型GBM患者术后免疫治疗提供了精准免疫治疗策略，对其他“冷”肿瘤的术后免疫治疗也具有一定的借鉴意义。Jing Zhang, Chen Chen, Anning Li, Weiqiang Jing, Peng Sun, Xueyang Huang, Yingchao Liu, Shengchang Zhang, Wei Du, Rui Zhang, Ying Liu, Aihua Gong, Jibiao Wu & Xinyi Jiang. Immunostimulant hydrogel for the inhibition of malignant glioma relapse post-resection 2021.DOI: 10.1038/s41565-020-00843-7
