第一作者：Ting Li, Xinpeng Cheng

通讯作者：张立明、钱鹏程

通讯作者单位：加州大学圣巴巴拉分校、温州大学

主要内容

对惰性炔丙基进行C-H键活化同醛进行一步不对称加成反应，是一种原子经济性的构建手性高丙炔醇的可行方法，但是目前仍未见诸报道。有鉴于此，加州大学圣巴巴拉分校张立明、温州大学钱鹏程等报道了在温和条件中的分子内转化实现合成手性炔丙基修饰的醇。该反应通过Au催化剂在手性双功能磷配体，该双功能膦配体通过三级有机胺（pK_a≈10），对分子的炔丙基C-H键（pK_a＞30）进行活化，底物分子中同时存在酸性醛的α-H（pK_a≈17）。

图1. Au(I)催化分子内炔丙基C-H键活化合成手性醇

该反应具有广泛的底物和官能团兼容性，能够以优异的对映选择性和反式选择性合成连接到环戊烷/环己烷上的均炔丙基醇，对底物中含有、不含有手性位点都展示了反应活性。通过DFT计算对反应机理进行研究，通过能量变化计算、反应立体选择性确立了金属-配体协同催化作用。

传统的醛不对称炔丙醇化反应的缺点

图2. 传统反应方法学中的挑战

醛进行不对称炔丙醇化能够生成各种手性烯丙基醇物种，该反应过程在有机化学领域非常重要，通常在此类不对称合成过程中，需要结合到Si, B, Al, Cu, Sn, Cr, In等金属/非金属炔丙基结构作为炔丙基亲核试剂，通过原位产生或者直接作为原料参与炔丙醇化反应过程。

挑战

图3. 反应方法学中的挑战

与这种传统方法相比，直接在炔丙基C-H键对羰基加成是一种原子经济性方法，能够避免消耗化学计量比的金属或底物，避免生成化学计量比金属盐废物。同时能够通过连续的脱质子-炔丙基化-质子化催化反应过程进行反应。然而，这种催化反应在目前的相关文献中并未有所报道。目前的相关报道中，仅仅能够实现非手性选择性的过程进行，而且无法兼容醛底物中含有α-C(sp³)-H键的分子。这种底物中在概念上通过正常的碱性催化无法实现，因为炔丙基位点的质子酸性（pK_a＞30）低于醛基α-H（pK_a≈17）的酸性，因此该反应更容易通过自羟醛缩合反应过程进行。

反应方法学发展

2018年，作者通过Au(I)催化方法，实现了炔丙基C-H键、醛之间的炔丙基化反应。

图4. Ting Li and Liming Zhang*, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 50, 17439–17443

在此基础上，作者进一步的发展了该方法学，通过对有机手性双官能团化配体进行发展，实现了优异的对映手性选择性、立体选择性进行非活化炔丙基C-H键和醛的加成，而且对含有α-C(sp³)-H键的醛底物兼容。

图5. 反应实施

以TBS保护的6-庚醛炔（3a）作为反应底物，以LAuCl作为催化剂，加入10 mol % NaBARF(四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠)添加剂，在室温中DCE溶剂中反应3 h，优化反应配体，当配体为三氟甲苯基修饰的修饰环己基四氢喹啉手性配体(S)-L3作为与Au(I)进行配合的催化剂体系，实现了77 %的产率、99 %的对映选择性。同时三种副反应产物（4a', 4a'',4a'''）的选择性都非常低（0/＜3%/＜3%）。

图6. 反应优化

底物种类

图7. 底物兼容性（部分）（I）

图8. 底物兼容性（部分）（II）

对炔丙基底物中的保护剂进行测试，发现当将TBS替换为体积较小的TBS，产物中目标产物的选择性基本上消失。当将TBS替换为体积较大的SiMe₂Ph、SiMePh₂、TBDPS，该反应同样能够很好的进行（当选择TBDPS，反应中的对映选择性ee稍微有所降低）。该反应兼容修饰苯环的底物种类，能够以中等收率和较高的对映选择性进行反应。当底物中骨架中含有氧原子，反应同样能够很好的进行，能够兼容电子、立体结构变化的底物。

类似的，该方法学能够以类似五元环合成过程生成六元环手性炔丙基产物。

参考文献：

Li, T., Cheng, X., Qian, P. et al. Gold-catalysed asymmetric net addition of unactivated propargylic C–H bonds to tethered aldehydes. Nat Catal 4, 164–171 (2021).

DOI: 10.1038/s41929-020-00569-8

https://www.nature.com/articles/s41929-020-00569-8