Science子刊封面：技术突破！加点水就可以按需合成疫苗
小奇
2021-02-27
预计到2050年，耐药细菌每年将威胁多达1000万条生命，因此人们有必要开发抗生素和疫苗的新策略。结合疫苗是预防威胁生命的细菌感染的最安全，最有效的方法。结合疫苗通过包装弱抗原（例如糖类）和更强的蛋白质载体来发挥作用，从而最大程度地提高免疫系统的反应能力。它们通过靶向附着在细菌表面的复杂糖类结构（例如荚膜多糖或脂多糖）来抵抗特定的感染。就像每个人都有唯一的指纹一样，每种细菌都有自己独特的多糖结构，这些多糖可用于区分有害病原体和肠道细菌等友好细菌。然而，由于集中式生产和冷链分配要求，现有的制造方法限制了结合疫苗的使用。多步骤过程需要培养病原体（以分离出靶向多糖）和必须单独大量生产的载体蛋白，而且两者的结合主要通过“杂乱”共轭化学方法结合在一起，但这种方法效率低下且难以控制。由于相关的生物安全隐患和工艺开发挑战，病原体的大规模培养导致高制造成本。另外，目前普遍使用的化学结合和蛋白质聚糖偶联技术（PGCT）方法都依赖于活细菌细胞，需要集中的生产设施，还需要通过冷藏的供应链从中分配疫苗。研究表明，所有疫苗中有50％以上是由于运输或储存错误而被浪费的。为了解决这一技术空白，鉴于此，美国西北大学Michael C. Jewetti联合康奈尔大学Matthew P. DeLisa等人开发了一个新的制造平台——iVAX（体外结合疫苗表达）平台，该平台能够在无细胞反应中快速发展和不依赖冷链的生物合成结合疫苗。新方法使用的是冷冻干燥的无细胞成分，可在六个月或更长时间内保持稳定。一旦无细胞系统到达目的地并准备好使用，医护人员可以用一滴水为它们补充水分，以按需生产疫苗。成果以题为“On-demand biomanufacturing of protective conjugate vaccines”发表在Science Advances上，并被选为该期的封面。1）首先，iVAX非常快速，能够在1小时内产生多种结合疫苗剂量。2）其次，iVAX具有鲁棒性，可在一定的工作温度范围内产生等量的结合物。3）第三，iVAX是模块化的，具有快速交换载体蛋白（包括许可的结合疫苗中使用的蛋白）和结合多糖抗原的能力。4）第四，iVAX具有储存稳定的特性，它源于以冻干策略进行的冻干无细胞反应。5）第五，iVAX是安全的，利用脂质A工程技术可以有效避免野生型（WT）大肠杆菌中存在的高水平内毒素。为了证明原理，研究人员使用该平台制造了结合疫苗来预防细菌感染。他们能够在一小时内产生一剂，每剂成本约为5美元。研究人员对小鼠进行了免疫，然后将它们暴露于土拉弗朗西斯菌（Francisella tularensis），这是一种致病性细菌，未经治疗即致命。所有接种疫苗的小鼠均的以保护而存活下来。图|使用iVAX按需生产针对F. tularensis菌的结合疫苗图|iVAX衍生的结合疫苗可保护小鼠免受致命的F. tularensis攻击总而言之，iVAX代表了一种平台技术，可用于快速开发结合疫苗的按需的、不依赖冷链的生物制造技术。结合疫苗是预防细菌感染的最安全，最有效的方法之一，但目前的生产方法限制了它们的发展和分布。iVAX平台解决了这些限制，并据所知进一步提供了第一个示例，说明分散制造平台中有效的糖蛋白产品合成。iVAX加入了一组新兴技术，这些技术有可能通过分散生产来增加获取复杂的救生药物的途径，可以为发达国家和发展中国家提供重要一类抗菌疫苗的保护益处。Jessica C. Stark, et al., On-demand biomanufacturing of protective conjugate vaccines. Science Advances (2021)DOI: 10.1126/sciadv.abe9444https://advances.sciencemag.org/content/7/6/eabe9444
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