Science:病毒载体临床致癌,生物材料能否助力破局?
小奇 2021-02-27

基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病,以达到治疗目的。镰状细胞病是一种遗传性疾病,由β-珠蛋白基因突变导致异常镰状血红蛋白的产生。因红细胞呈镰刀状而得名。


目前,很多科学家尝试利用基因疗法对遗传性疾病进行根治。其中,美国上市公司蓝鸟生物公司(bluebird bio)开发的LentiGlobin基因治疗则是用于治疗镰状细胞疾病的一种潜在治疗方法。然而,近日该公司传来不好的消息,公司官方宣布暂停该疗法的临床实验,原因是两名接受临床试验的患者患上了白血病样癌症。Science期刊也对其进行了报道。


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化疗之过?

蓝鸟生物公司目前正在调查其用于传递治疗性基因的病毒是否引起了癌症,使人们对这种方法的风险重新产生了旧的担忧。有科学家表示:癌症也可能源于患者接受化学疗法以准备其基因递送所用的化学疗法。但是,无论是什么原因,这都是令人遗憾的发展。


在蓝鸟生物试验中,科学家去除了患者的血液干细胞,并在培养皿中用一种与HIV有关的改良病毒对其进行处理。它装载编码载氧蛋白血红蛋白的DNA,目的是修补患者对该分子的缺陷基因。由于患者的细胞在体外被治疗,因此这一步骤称为“离体”,医生将这些细胞注入人体。如今,接受最新版蓝鸟生物疗法的14个人实际上摆脱了因镰状红细胞而引起的痛苦危机。


但今天传来消息成,其中一项研究中5年前接受治疗的患者已发展为急性髓细胞性白血病(AML)。另一个患有骨髓增生异常综合症(MDS),后期会发展为AML。同一项研究中的前一位患者于2018年患上了MDS,但测试表明,它可能是由破坏DNA的化学疗法导致的,这种化学疗法会除掉患者的血细胞,为治疗的血细胞腾出空间。


基因疗法仍是直因

尽管如此,基因疗法仍然是直接因素。在过去的小型临床试验中,几名患有遗传性免疫疾病的男孩接受了类似的离体基因治疗,同样患上了白血病。在这些病例中,一种携带治疗基因进入细胞的小鼠病毒将其基因货物降落在一个开启癌症基因的位置。然后,研究人员转向了一种可能更安全的传递系统,即一种慢病毒,该慢病毒也将其携带的基因插入宿主的DNA中,但不会触发癌症基因。 然而,2019年的一份报告显示,一只接受慢病毒基因治疗的猴子患上了类似白血病的疾病,这表明癌症风险尚未消除。


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蓝鸟生物公司今天告诉投资者,尽管他们的科学家已经发现病毒将DNA插入了接受治疗的急性髓细胞白血病镰状细胞患者的白血病细胞染色体中,但他们还不知道它的位置。他们将观察病毒DNA是否落在一个已知的促癌基因附近,也许是驱动其活动的原因。该公司表示,这些测试需要几周的时间。


与此同时,蓝鸟生物公司也停止了在欧洲销售一种经批准的治疗方法,这种方法使用同一种载体治疗血液病β地中海贫血。该公司股价今天也出现断崖式暴跌38%。


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蓝鸟生物股市走势


去年,另一项使用CRISPR基因编辑工具开启了胎儿血红蛋白形式的镰状细胞疾病临床试验报告了有希望的结果。这种治疗方法并不依赖于病毒来递送CRISPR,而是通过电刺激将CRISPR编辑分子导入培养皿中的细胞。然而,CRISPR本身会产生脱靶效应并重新排列染色体,而这是否会引发癌症可能需要数年的时间才能知道。


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病毒载体的安全隐患

据2020年12月蓝鸟生物新闻的报道,该报告称一名血友病基因治疗试验的患者患上了肝肿瘤。uniQure公司计划探索其载体腺相关病毒(AAV)的可能作用。尽管AAV被认为比慢病毒在基因治疗方面更安全,因为它们并非旨在将其货物插入细胞的基因组中,但动物研究发现它们有时会插入到基因组当中。


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总的来看,无论是慢病毒,还是腺病毒载体递送基因药物,都存在着一定的潜在安全风险,基因载体的设计还需要继续未来数年的探索。


对于递送基因药物,目前在生物材料领域也是一个难以攻克的挑战,利用生物材料(例如脂质体和直接化学修饰)进行递送基因药物有一定的应用前景,例如最近报道的新型脂质体递送CRISPR基因编辑点击阅读,以及无需载体递送基因药物点击阅读。这些材料学的进展为基因递送提供了另一条途径。


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尽管目前临床结果显示出风险,但是基因治疗遗传疾病技术,未来仍可期。


参考来源:

https://www.sciencemag.org/news/2021/02/gene-therapy-trials-sickle-cell-disease-halted-after-two-patients-develop-cancer


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