选择正确的肝癌治疗方法取决于肿瘤的大小、位置以及患者的整体健康状况等因素。一般来说，肝脏移植被认为是最好的选择，但当肝脏不能使用时，其他治疗包括药物、切除肿瘤的手术或破坏癌细胞的靶向治疗。靶向治疗，又称局部区域治疗，是指利用极热或极冷、放射线或化疗来破坏肿瘤细胞的疗法。肝脏肿瘤的局部区域治疗仍然是目前治疗资源的基石，尽管已经开发出了多种生物物理方法来杀死肿瘤细胞，但迄今为止，尚未实现通过这些经皮途径以均匀且可预测的方式递送药物的机制。无论目前如何递送药物，药物都会被冲洗掉，而且它们无法均匀分布，这是癌症治疗的致命弱点。鉴于此，梅奥诊所的Rahmi Oklu与哈佛大学Samir Mitragotri院士等人开发了一种名为LATTE（Locally-active Agent for Tumor Treatment and Eradication）的离子液体消融剂，可以在成像指导下将其局部注射到体内的大鼠、兔和猪肝脏中。他们能够在临床前模型中将化疗药物均匀地分布到肝脏肿瘤和其他实体肿瘤中。这可能解决了困扰癌症消融的一个问题。成果发表在Science Translational Medicine期刊上，并被选为该期的封面文章。研究人员选择胆碱-香叶酸盐离子液体作为基础成分，制备了一种新型的基于离子液体的组合物。将此离子液体变体与荧光染料吲哚菁绿（ICG）和X射线造影剂ExiTron混合。优化后，通过针头注射将LATTE瘤内注射到大鼠、兔或猪的肝组织中。通过超声（US），微计算机断层扫描（microCT）成像和实时磁共振成像（MRI）监测其扩散能力。并通过近红外荧光（NIRF）成像监测其载药能力。图|经皮注射盐水，EtOH或LATTE后的肿瘤反应如今，化学疗法和免疫疗法，已成为许多类型癌症的标准治疗方法。但是，他们面临许多挑战。药物在肿瘤床中的生物利用度低以及在肿瘤部位缺乏T细胞募集和活化是主要障碍。肿瘤内药物分布不良主要归因于异常的异质血管网络，肿瘤中静水压力的增加以及细胞外基质的不渗透性。为了克服这些局限性，图像引导的直接肿瘤内注射是增加药物生物利用度和分布，增强治疗效果并降低毒性的一种替代策略，是一种合乎逻辑的方法。但是，由CT引导的抗癌药注射入人HCC病变的初步结果显示，药物分布不一致，滞留量有限，并且在肿瘤病灶外大量渗出，因此需要其他程序。相反，在大鼠和兔肿瘤模型以及各种人类肿瘤中，研究人员观察到，注射LATTE会导致单次注射后消融区内的共同给药药物（包括常规化疗药物Dox）均匀分布和保留（长达28天）。这些结果表明，在LATTE中直接瘤内注射药物优于单纯药物溶液的瘤内注射。此外，在消融区保留LATTE和化疗药物可能有助于预防肿瘤复发。LATTE可能通过多种途径介导其作用。作为盐，离子液体会在细胞膜上造成渗透失衡。这种渗透失衡会破坏细胞膜。肿瘤内注射氯化钠在一定程度上诱导了这种作用。但是，与简单的无机盐不同，由于离子液体的离子具有疏水性，因此离子液体与细胞膜的相互作用更为活跃。特别地，LATTE的香叶酸成分可以与脂质膜相互作用。分子动力学模拟预测香叶酸与膜的直接相互作用，导致膜结构发生变化。离子液体通过与膜的相互作用介导其对细胞的作用。对基于咪唑鎓离子液体的研究表明，长烃链对癌细胞具有更强的细胞毒性，这种作用是由离子液体介导的细胞膜内脂质运动的调节介导的。脂质模拟分子破坏癌细胞膜，随后杀死细胞。研究人员假设LATTE会导致细胞通透性增加，从而有效地促进治疗剂的进入并破坏细胞代谢。体外实验表明，LATTE促进Dox的内在化，并在低浓度下诱导出针对HepG2的强大细胞毒性，并且与Dox结合使用时，具有更高的杀死癌细胞的潜能。另外，还有数据表明，与单独的Dox治疗相比，LATTE治疗可导致ATP迅速大量减少。这是一个重要发现，因为研究表明癌细胞可以通过转换为糖酵解来维持足够的ATP，从而引起治疗耐药性。因此，LATTE可以阻止癌细胞利用这种抗性机制。图|LATTE对HepG2细胞Dox摄取和ATP的影响还有，LATTE在12种不同类型的人类肿瘤中表现出消融活性，这表明LATTE在肝肿瘤和许多其他实体瘤中可能有效。在动物模型中进行的组织学分析表明，LATTE在由巨噬细胞和淋巴细胞组成的消融区中引发了免疫反应，这表明LATTE可能促进了有利于免疫疗法的微环境。图|将图像引导的LATTE注射入兔VX2肝肿瘤模型1）Dox是实验中使用的唯一化疗药物。未测试基于蛋白质的抗癌疗法（例如酪氨酸激酶抑制剂，血管生成抑制剂，免疫疗法或其他化学治疗剂）的递送和功能。LATTE的离子性质可能会影响蛋白质药物的活性。但已证明不影响胰岛素活性2）此外，测试了LATTE消融多种物种和人离体肿瘤中原位肝肿瘤的能力。尚未研究LATTE对转移、T细胞活化和整体动物存活的影响。3）最后，这项研究没有完全表征注射LATTE后的免疫反应。未来的实验将集中于描述LATTE治疗后对局部和全身免疫反应的治疗效果。总而言之，该结果表明LATTE代表了一类新型的抗癌治疗剂，可以在图像指导下轻松地进行递送，可能在门诊患者中进行。其制备成本低，使用简单且优于EtOH处理可潜在地导致其在全球范围内的迅速采用。尽管单独使用LATTE可以有效地消融组织，但它也可以用作药物载体或溶剂或在纳米颗粒中用作化学疗法或其他治疗剂，并在延长的消融区内促进药物的持久性。在临床环境中，LATTE治疗有可能通过使更多患者接受肝移植来改善HCC生存结果。此外，鉴于LATTE具有消融多种肿瘤的能力，它还可帮助治疗切除后的残留肿瘤，转移性病变或不可切除的肿瘤。Hassan Albadawi, et al., Percutaneous liquid ablation agent for tumor treatment and drug delivery. Science Translational Medicine 10 Feb 2021:DOI: 10.1126/scitranslmed.abe3889https://stm.sciencemag.org/content/13/580/eabe3889
