解放科研人！Nature颠覆性成果：不用长晶体，也能测晶体！
催化计
2021-09-20
X射线晶体学能够有效剖析各种小分子结构，包括抗生素，催化剂，人造甜味剂以及神经递质等等。得益于同步加速器产生的高强度X射线，以及测量方法的开发和分子图像计算算法的进步，科研人员可以直接或间接地对较小的晶体进行分析。
问题在于：基于X-射线的晶体结构测试技术需要晶体样品，而晶体生长又很困难。
这主要是因为，在很大程度上，晶体生长是一种手工技术，而不是智力技术；它不需要太多原理性指导，往往依赖于大量重复性实验。很多情况下，对于1 mg以内样品，很难结晶。
单个分子会散射X射线，以产生微弱的连续光束，几乎无法用于分析。而在晶体中，规则排列的分子将X射线散射为一系列放大且受空间限制的光束，可以简单对其强度进行测量和计算处理，从而得到晶体中分子的结构图像。
当然，我们也可以使用其他技术（例如质谱法和核磁共振法）来获得分子结构，这些替代技术比X射线晶体学所需的样品小得多，也不需要晶体。不过，不同的技术得到的结构信息是完全不同的。
为了解决这个难题，东京大学Makoto Fujita等人发展了一种不需要样品结晶的X射线测试方法。这种方法非常简单：他们生长出一种大尺寸的空腔基质晶体，这些晶体可以吸附样品溶液中的小分子。如果小分子的大小和形状合适，就可以被宿主晶体的空腔捕获，然后以有序的方式排列，从而可以使用X射线晶体学对其进行研究。
1）不用长晶体，直接用样品溶液，也能通过X射线晶体学得到分子结构。
图1. 使用结晶海绵对液体客体分子进行X射线晶体学观察的示意图
研究人员将这种具有吸附能力的主体晶体称为晶体海绵。这些海绵的结构类似于正在建造的摩天大楼的钢制脚手架，钢架勾勒出了房间的内部空腔。在结晶海绵中，钢架的交点是金属原子，而大梁是长的、线性的、刚性的有机分子，内部空腔的性质取决于连接基团的基本性质。
看到这里，大家自然就会想到，通过对结晶海绵进行设计，就能选择性地吸附不同的分子，以拓展其应用范围。然而，这篇文章的作者却提出了新的方案。
他们设计的基质晶体材料足够复杂，可以容纳许多不同形状的分子，具有足够的选择性以将捕获的分子保持在一个方向上。晶体海绵束缚的分子也足够松散，能够实现可逆结合。因此，分子可以尝试几种不同的结合方向，直到找到能量最低的方式。
为了证明这项技术的可行性，研究人员成功实现了对天然分子-miyakosyne A的分子结构分析。此外，他们还通过盲测法，鉴定了6个分子的结构。
这项研究为X射线晶体学分子结构鉴定提供了颠覆性的解决方案。与常规X射线晶体学通常所需的样品量相比，该技术最多只需要原来样品量的1/1000。如果这项技术可行的话，未来的科研人员不用再费心长结晶了，只需要使用少量结晶海绵，就能通过X射线晶体学得到精确的分子结构信息。
【1】Yasuhide Inokuma et al., X-ray analysis on the nanogram to microgram scale using porous complexes, Nature, 2013https://www.nature.com/articles/nature11990【2】Pierre Stallforth & Jon Clardy, One size fits most, Nature, 2013https://www.nature.com/articles/495456a
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