特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

原创丨彤心未泯（米测 技术中心）

编辑丨风云

醇代表了一种具有无与伦比的丰富性和结构多样性的官能团类别。在优先考虑缩短目标时间和最大限度地探索化学空间的化学合成时代，利用这些构建模块进行碳-碳键形成反应是有机化学的一个关键目标。特别是，利用单一激活模式从两个醇亚基形成新的C(sp³)–C(sp³)键将能够获得非凡水平的结构多样性。

然而，C-C键的构建仍存在以下问题：

1、过渡金属介导的交叉偶联激活模式受限

过渡金属介导的交叉偶联反应可以从各种前体构建新的C-C键，几乎在所有情况下，两个官能团必须以正交方式激活，从而使每个偶联配偶体通过不同的机理与金属催化剂结合，但不同机理的适用范围限制为相互兼容的激活模式。

2、单官能团交叉偶联可以规避激活模式的限制

通过公共官能团在两个单独片段之间进行单官能团交叉偶联可通过单一激活模式，无需集成定制的反应机理，该平台广泛采用的关键是烯烃原材料的普遍性和反应装置的操作简单性。    

有鉴于此，普林斯顿大学David W. C. MacMillan等人报告了一种镍自由基分选介导的交叉醇偶联，其中两个醇片段被脱氧并在一个暴露于空气的反应容器中偶联。这两种醇最初都与氧上的卡宾反应，之后光氧化还原催化裂解C-O键产生活性自由基。然后镍催化剂将自由基偶联形成C-C键，实现基于取代度的选择性。

技术方案：

1、阐明了反应设计机理

作者基于课题组研究基础，利用NHC试剂同时激活同一烧瓶内的两个醇构建块，通过金属-烷基键的强度随着烷基取代度的增加而降低实现“自由基分选”效应，为高度模块化的交叉醇偶联提供基础。

2、讨论了反应进展

作者探讨了仲（2°）醇与甲醇的交叉偶联，表明Ni(acac)₂是一种有效的自由基分选催化剂，在促进交叉选择性和抑制背景自由基-自由基反应产生的副产物方面发挥着关键作用。

3、评价了甲醇偶联范围评价    

作者探索了交叉醇偶联的范围，表明仲醇，多种环系，包括七元、六元、五元和四元饱和杂环、带有叔醇的螺环和双环系统、带有药用相关杂环的醇的甲基化都可以交叉偶联。

4、将反应拓展到一般交叉醇偶联

作者发现，在最佳反应条件下，可以轻松实现高度模块化的C(sp³)–C(sp³)片段偶联，证实了Ni(acac)₂的添加也有效地提高产率。

技术优势：

1、开发了一种跨醇偶联技术，成功构建了不同类别的C(sp³)–C(sp³)键

作者报告了一种交叉偶联技术，通过单一、稳健且用户友好的步骤从最丰富和多样化的烷基片段构建五种不同类别的C(sp³)–C(sp³)键，这种跨醇偶联技术将对应用化学科学产生直接影响。

2、解析了镍自由基分选介导的交叉醇偶联机制

作者基于课题组研究基础，使用N-杂环卡宾(NHC)盐对醇进行光氧化还原原位脱氧，通过NHC试剂同时激活同一烧瓶内的两个醇构建块，为高度模块化的交叉醇偶联提供基础，通过研究解析了醇交叉偶联的机制。

技术细节

反应设计

作者展示了机理设计，两种醇与苯并恶唑鎓1(NHC-1)预混合，同时在单个反应容器中形成两种NHC-醇加合物。随后任一加合物与合适光催化剂的激发态的结合将导致通过氧化-去质子化和b断裂形成相应的烷基自由基。温和的氧化剂可以快速转变还原的光催化剂，使其恢复到 Ir(III) 基态并引发第二次光氧化事件，产生替代的烷基自由基。一旦形成，烷基自由基将通过合适的金属催化剂进行分类，并随后进行C(sp³)–C(sp³)交叉偶联。    

图  反应设计

反应进展

最初，将优化活动的重点放在仲（2°）醇与甲醇的交叉偶联上。由此产生的C(sp³)–甲基基序因其能够提高候选药物的效力和代谢稳定性而在药物化学项目中备受追捧。结果发现只需在弱碱性条件下将两种醇底物与NHC盐1混合，然后直接添加原位生成的S_H2催化剂即可产生高产率的甲基化产物。Ni(acac)₂本身就是一种有效的自由基分选催化剂，配体效应的大小取决于底物，Ni(acac)₂在促进交叉选择性和抑制背景自由基-自由基反应产生的副产物方面发挥着关键作用。在Ni(acac)₂存在下，交叉偶联产物的产率增加四倍以上。此外，之前报道的单官能团交叉偶联的例子通常需要过量的偶联伙伴才能实现交叉选择性。相比之下，目前的交叉醇偶联通常仅需要1.0至1.5当量的甲醇即可实现高产率。    

图  与甲醇交叉醇偶联的范围

甲醇偶联范围评价

借助现有的优化条件，作者试图探索这种与甲醇的交叉醇偶联的范围。尽管自由基取代模式差异很小，但伯醇可以与甲醇有效交叉偶联，产生甲基化产物。对于仲醇，多种环系，包括七元、六元、五元和四元饱和杂环，都可以以良好至优异的产率进行甲基化，一系列螺环系统也以良好的产率进行了有效的交叉偶联。作者进一步探究了是否可以利用交叉醇偶联从3°醇结构单元和甲醇形成所有脂肪族季碳。使用亲电性更强的三氟甲基化NHC活化剂和2当量的甲醇，对一系列叔醇进行了一组修改后的反应条件，发现可以构建一系列结构多样的季碳。研究表明Tp*Ni(acac)是通过S_H2进行叔自由基甲基化的特殊催化剂。存在于四元、五元、六元和七元饱和杂环上的环状叔醇、带有叔醇的螺环和双环系统、带有药用相关杂环的醇的甲基化都可以交叉偶联。    

图  全碳季中心和杂环醇的模块化结构

图  复杂分子应用

一般交叉醇偶联

作者发现，在最佳反应条件下，可以轻松实现高度模块化的C(sp³)–C(sp³)片段偶联。不同环尺寸的2°和1°醇在合成上具有良好的效率（58%至61%、32%至 51% 产率）。值得注意的是，3°和1°醇之间的交叉醇偶联导致以模块化且用户友好的方式构建季碳。环状和无环叔醇在一次合成操作中偶联，以合成有用的收率提供全脂肪族季碳产物。尽管某些底物获得了适度的产量，但对照实验表明，自由基分选仍然有效，并且比通过随机自由基-自由基重组获得的产量显着更高。即使在醇配体之间的化学计量比为1:1的情况下，Ni(acac)₂的添加也有效地将产率提高了2.6倍。将1°、3°二醇在与2°醇相同的烧瓶中进行缩合，将这些底物置于优化的反应条件下后，发现通过 1° 和 2° 醇的选择性脱氧，以 51% 的产率形成了71，证明了迭代功能化的第一步非常稳健，可实现高材料吞吐量并单次生产超过700毫克的中间体醇。    

图  一般交叉醇偶联

在过去的几十年里，现代合成有机化学经历了逆合成分析的范式转变。新的合成方法已经用丰富且稳定的烷基片段取代了苛刻的条件或定制的偶联伙伴。在这个化学合成时代，从业者寻求通过稳健且操作简单的协议实现断开连接。在这项工作中，作者报告了一种交叉偶联技术，该技术通过单一、稳健且用户友好的步骤从最丰富和多样化的烷基片段构建五种不同类别的C(sp³)–C(sp³)键，预计这里描述的跨醇偶联技术将对应用化学科学产生直接影响。

参考文献：

RUIZHE CHEN, et al. Alcohol-alcohol cross-coupling enabled by S_H2 radical sorting. Science, 2024, 383(6689):1350-1357.

DOI: 10.1126/science.adl5890

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl5890