第一作者：Chao-Rui Ma, Guan-Wang Huang, Hui Xu

通讯作者：王飞，党延峰

通讯作者单位：南开大学，天津大学

化学键均裂方式进行芳烃取代是重要的C-H键官能团化方法，能够产生多种多样的合成应用。化学键均裂芳烃取代虽然具有显著的优势，但是如何控制芳烃取代反应的位点选择性非常困难。

有鉴于此，南开大学王飞教授、天津大学党延峰教授报道一种具有优异位点选择性的芳烃C-H键氨基化反应方法，这种C-H键氨基化反应以Fe-NH₂·自由基作为催化剂，能够兼容电子结构各异的芳烃。

与常见的氮中心自由基不同，这种搭载在金属上的胺自由基能够与芳烃分子的多种官能团产生吸引相互作用，通过底物螯合实现优异的位点选择性。这个反应方法的一个重要优势在于能够克服极性或立体效应对芳烃取代反应位点选择性的控制，从而表现优异的位点选择性。该反应方法具有多种多样的导向官能团，从而能够以流水线合成的方式生成许多重要的苯胺结构以及药效化合物，能够对药物或生物活性分子进行后期C-H键氨基化。

图1. Fe催化C-H键氨基化

反应设计

通过氮中心自由基进行芳烃取代是一种非常重要的C-H键氨基化反应，这个反应具有较好的反应性核广泛的底物兼容。Minisci等发展了使用羟胺衍生物作为氨基化试剂制备芳胺的方法。基于Minisci等人的工作，人们希望开发新型C-H键氨基化反应方法学。但是目前对于芳烃氨基化反应的位点选择性进行控制非常困难。

作者认为位点选择性控制难题是因为芳烃与氮中心自由基之间缺乏合适的相互作用，因此作者进一步认为通过氮中心自由基与芳烃之间建立锚定位点能够改善位点选择性。受到现有研究中的修饰开壳氮配体的过渡金属催化剂在C(sp³)-H官能团化反应能够表现优异选择性，作者认为搭载在金属上的氮自由基有可能在芳烃C-H键氨基化反应中表现较好的位点选择性。

图2. Fe-NH₂·催化氨基化反应设计

主要创新点

作者发展了一种芳烃C-H键邻位选择性氨基化的方法学，通过Fe-NH₂·自由基作为催化剂，并且以芳烃所具有的官能团作为导向基进行邻位氨基化。对于电子性质或立体效应不同的芳烃，都能够表现非常好的邻位选择性。这项方法能够直接合成许多药效中间体分子、生物活性分子，而且能够用于药物分子的后期C-H氨基化。

优化反应条件

图3.优化反应条件

以2-苯基乙醇作为反应物进行反应条件优化，发现当使用Fe(OAc)₂作为催化剂，(4-(三氟甲基)苯甲酰基)羟基三氟甲烷磺酸铵作为氨基化试剂，1,2-二氯乙烷作为溶剂，能够表现优异的位点选择性（>20:1）和产率。

而且对比实验结果显示，当使用Pd、Cu、Mn、Ni、Co、Zn、Al等金属进行该催化反应，没有任何产物生成。作者认为这是因为Fe催化剂具有合适的氧化还原能力以及较高的Lewis酸性。

反应机理

图4. 反应机理研究

由于这个方法学表现独特的位点选择性，因此暗示该反应方法学具有非常独特的反应机理。作者通过ESR研究该反应的自由基中间体，发现NH₂-DMPO中间体，进一步通过MS表征确认生成NH₂-DMPO。当在反应体系中加入己-3-烯醇，验证该反应的过程是逐步的自由基反应。随后作者通过对芳烃具有的官能团对反应的影响，说明该反应极有可能是通过Fe-NH₂·中间体，而且这种中间体控制反应的位点。此外，作者通过理论计算，进一步研究反应的机理，并且给出比较可靠的反应机理过程。

图5. 反应机理以及DFT计算

反应兼容性

图6.反应兼容

首先，对2-苯基乙醇的衍生结构进行考察，发现苄基位点或芳环上含有取代基的反应物都表现较好的产率和较高的邻位选择性（18-20）。作者随后考察了酰胺官能团（药物化学有关的重要官能团）的兼容，结果显示对多种多样的酰胺具有位点选择性（21-32）。苯甲酰胺类分子都表现很好的产率和高邻位选择性（21-30），该反应能够对卤素、硼酸酯、羧酸官能团兼容，因此反应生成的芳香胺能够进一步转化为其他衍生物。

反应对Weinreb酰胺转化表现90 %产率和优异的邻位选择性（31），对Mandelic酸衍生的酰胺表现很好的产率和优异的邻位选择性（32），对含有氨基甲酸酯、脲等螯合官能团的底物能够选择性氨基化（33-36）。对亚磺酰基苯、（苯基）氧化膦和苯基膦酸酯都能够选择性的进行催化氨基化（37-42），对杂环芳烃同样能够选择性氨基化（43-45）。此外，作者对含有多种邻位C-H键的反应情况进行研究（46-50），展示了反应在含有多个官能团的时候仍具有非常好的位点选择性。

最后，作者还考察了这种反应对复杂有机分子的后期官能团化反应，结果显示对许多药物活性分子以及衍生物进行位点选择性氨基化（51-58）。

参考文献及原文链接：

Ma, CR., Huang, GW., Xu, H.et al. Site-selective arene C–H amination with iron-aminyl radical. Nat Catal (2024).

DOI: 10.1038/s41929-024-01140-5

https://www.nature.com/articles/s41929-024-01140-5