第一作者：Wanlan Su
通讯作者：宋秋玲，杨凯，余沛源
通讯作者单位：福州大学，南方科技大学
福州大学宋秋玲教授、杨凯博士、南方科技大学余沛源教授报道铜催化不对称合成方法，能够使用1,2-苯并氮硼烷（1,2-benzazaborines）作为硼试剂，对烯烃进行对映选择性硼氢化加成。
这种催化反应方法学是一种具有原子经济性且效率非常高，构筑手性1,2-苯并氮杂硼烷化合物。反应能够合成手性的1,2-苯并氮硼烷分子，具有非常好的产率和优异的立体选择性，产物分子含有C2立体中心位点或者联烯结构。
通过这种合成方法构筑了具有生物活性的含萘结构分子（1,2-苯并氮硼烷的类似结构），而且得到的手性1,2-苯并氮硼烷能够进一步的一系列转化。机理研究发现1,2-苯并氮硼烷反应物分子在决速步骤和催化剂停留态中起到的作用。
图1.Cu催化烯烃硼氢化
反应设计
图2.反应条件优化
研究背景
人们发现生物电子等排体对于发展药物分子结构是非常有效的方法，萘分子是药物分子和潜在药物分子的重要结构。1,2-苯并氮硼烷是萘的电子等排体，但是目前能够合成1,2-苯并氮硼烷的方法非常罕见，因此关于1,2-苯并氮硼烷的研究比较缺乏。
优化反应条件
使用4-氟苯乙烯和1,2-苯并氮硼烷作为反应物优化反应条件。首先作者考察了一系列双膦配体，其中 (S)-DTBM-Segphos（L8）配体具有最好的催化活性，在催化反应中得到最好的产率和立体选择性，通过调节反应物的比例，得到94 %的产率和>99 % e.e.立体选择性。
反应物兼容性
图3.反应兼容性
优化反应条件后，研究反应对苯乙烯的兼容性，发现对位取代基修饰对反应立体选择性没有明显影响（3a-3i），但是电子浓度高的取代基导致降低反应性（3e, 3f）。对于邻位和对位取代基修饰的苯乙烯，吸电子取代基（3k, 3l）或邻位甲氧基（3e）对产率和立体选择性没有明显影响。而且对比邻位和对位的甲氧基取代基，邻位-甲氧基取代基能够与烷基铜中间体配位，因此产率显著提高（邻位甲氧基、对位甲氧基修饰反应物的产率分别为35 %、83 %）。
作者发现2-烯基萘在该反应中是非常好的反应物（3n），产率高达99 %，立体选择性高达98 %。此外，修饰烯烃官能团的杂芳烃（苯并噻吩3o、苯并呋喃3p、吲哚3q、噻吩3r）都取得适中或非常高的产率和优异的立体选择性（98 % e.e.）。β-位点修饰的苯乙烯（3s-3x）同样表现很好的反应性，能够以适中或优异的产率（53-92 %）、较好或优异的立体选择性（最高达>99 % e.e.）的在α-位点进行反应。
随后研究烯基硼化物的立体选择性。研究发现一系列烯基硼化物都是非常合适的反应物（4a-4i），能够得到比较好的立体选择性（91-98 % e.e.）。
研究1,3-烯炔合成修饰联烯取代基的手性1,2-苯并氮硼烷。发现修饰芳基、烯基、烷基的1,3-烯炔分子都能够兼容，而且产物的立体选择性非常好（97 %到>99 % e.e.）。该反应条件非常温和，能够兼容丰富的官能团，包括卤素（3a–3c, 3j, 3t, 3ab–3ae, 3ai, 4d, 4i,5c）、醚（3e, 3h, 3m, 3z, 3aa, 4b, 5a）、酯（3f, 3l, 3aj, 4c, 4e,5g）、炔（3i）、烯（5e）、亚胺（5f）。
反应机理
图4.反应机理
通常的Cu催化氢硼化反应过程包括烯烃插入L*Cu-H、L*Cu-alkyl中间体与硼烷通过σ复分解生成产物并且重新形成L*Cu-H的过程。作者通过一系列实验进一步研究不对称催化反应机理和过程。
当使用CuOtBu作为催化剂研究2a的催化反应动力学，结果显示对于烯烃分子1a或Cu催化剂是一级反应，这说明烯烃插入L*Cu-H的反应是决速步骤；反应对硼烷分子2a的反应级数是-0.6，说明硼烷分子抑制反应的进行，这是因为L*Cu-H与硼烷分子2a之间形成催化剂停留态，随后通过11B NMR验证说明形成该物种。
在研究反应机理的过程中，发现非常有趣的现象。研究2l的氢硼化反应中发现烯烃1a分子之间是0级反应，但是对硼烷2l分子或Cu催化剂都是一级反应，这个现象说明L*Cu-alkyl中间体和硼烷2l分子之间的σ复分解过程是决速步骤。
参考文献及原文链接：
Su, W., Zhu, J., Chen, Y.et al. Copper-catalysed asymmetric hydroboration of alkenes with 1,2-benzazaborines to access chiral naphthalene isosteres. Nat. Chem. (2024).
DOI: 10.1038/s41557-024-01505-0
https://www.nature.com/articles/s41557-024-01505-0
