3月28日发表第11篇Nature后（Copper-catalyzed dehydrogenation or lactonization of C(sp3)−H bonds. Nature (2024) DOI: 10.1038/s41586-024-07341-z）（推荐阅读：余金权，第11篇Nature！），半个月余金权教授课题组又在Nature Synthesis上刊发最新工作，和大家分享和学习。通过近期发展的双功能配体实现了Pd催化用于羧酸C(sp3)-H活化反应。但是通常这种方法对分子内/分子间C(sp3)-H氨基化面临着N配位效应比分子的羧酸官能团导向作用更强的问题。有鉴于此，斯克利普斯研究所余金权教授等报道氯吡啶-吡啶酮（pyridine–pyridone）双功能配体，这种配体能够克服N配位作用，在羧酸官能团导向作用下实现N保护的ω-氨基酸进行内酯化和环胺化。该反应的导向C(sp3)-H活化并生成C(sp3)-N化学键与现有C(sp3)-H氨基化反应方法以N作为导向基的过程具有明显区别。这项工作发展方法学能够将线性ω-氨基酸转化为高附加值并且含有γ-/δ-酯化、吡啶、四氢喹啉骨架结构的环状β-氨基酸。作者通过这个反应方法学合成百部酰胺(Stemoamide)。
反应体系优化
作者将之前用于合成α, ω双羧酸分子的内酯化反应条件作为初始反应条件，考察合成N官能团保护的ω-氨基酸1，结果发现该体系效果最好的L1配体在该反应体系只能得到25 %的产物收率（1H NMR）。由于L1配体的反应活性非常差，因此作者随后发展了多种吡啶-吡啶酮配体（L2-L8）。作者通过调节配体的取代基进行产率的优化，随后发现修饰氯和甲基的L14具有最好的产率，产率达到65 %。随后进一步调节反应条件，发现其他反应条件的改变对于反应产率并没有显著改善作用。作者使用HFIP-OD溶剂进行该反应，结果显示产物和回收的原料中都没有在β-C-H上发生氘代，说明该反应过程的C-H活化步骤是非可逆的，而且发现反应收率的变化与C-H键活化步骤中配体的立体位阻和电子效应有关。作者发现理论计算的定量结果与实验结果非常相符，进一步说明该假设是可靠的。 因此作者对配体的立体结构和电子结构进行调控，解释说明修饰氯配体的吡啶-吡啶酮配体L14因为Pd和C-H键之间具有非常强的抓氢键相互作用，因此有助于C-H键活化。
配体设计
通过初步的实验表征，说明C-H键官能团化的位点选择性来自于导向官能团与配体之间的匹配作用，而且这种导向官能团的作用比配位作用更强。作者通过调节配体的位阻和电子效应，通过吡啶-吡啶酮L1配体的氯取代基起到的立体位阻作用与L3和L14结合，发展了一种L18新型配体。L18配体在一级配位球上具有立体位阻作用，同时氯取代基起到电子效应。
反应兼容和应用
γ-内酯化/δ-内酯化反应。通过L14配体或L18配体研究γ-内酯化反应和δ-内酯化反应的兼容。L14配体作为主要的配体，在内酯化反应中表现比较好的效果，同时当L14配体无法表现较好效果，L18配体能够用于反应的进行。C(sp3)-H环胺化反应。当使用L14配体或L18配体，反应能够很好的进行，得到N保护修饰的吡啶化合物，但是该反应需要将催化剂的量提升为15 mol %。 应用于合成天然产物。通过对结构复杂天然产物（5,7-稠环内酯）的合成，说明这种方法学的优势。首先从1出发合成γ-内酰胺化合物1a，克级量放大合成实现57 %的收率。随后使用萘钠在低温（-40 ℃）进行1a分子脱除保护基处理，以51 %的收率生成47号化合物。47号分子随后通过Ireland-Claisen重排反应转化为双烯丙基修饰的羧酸48，该步骤产率为73 %。随后通过关环复分解-氢化反应生成49。进一步，通过光催化脱羧氧化反应将49转化为50，从而根据已知反应步骤生成天然产物分子51号化合物。此外，通过关环复分解52产物进行溴化内酯化反应能够生成产物53。因此，作者通过结构简单的线性化合物1实现了合成骨架结构复杂的有机分子50和53。Chan, H.S.S., Lu, Y. & Yu, JQ. Palladium-catalysed methylene C(sp3)–H lactamization and cycloamination enabled by chlorinated pyridine–pyridone ligands. Nat. Synth (2024). DOI: 10.1038/s44160-024-00517-5https://www.nature.com/articles/s44160-024-00517-5Zhou, S., Zhang, ZJ. & Yu, JQ. Copper-catalyzed dehydrogenation or lactonization of C(sp3)−H bonds. Nature (2024)DOI: 10.1038/s41586-024-07341-zhttps://www.nature.com/articles/s41586-024-07341-z
