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米测 MeLab 纳米人 2024-06-06
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特别说明:本文由米测技术中心原创撰写,旨在分享相关科研知识。因学识有限,难免有所疏漏和错误,请读者批判性阅读,也恳请大方之家批评指正。
原创丨米测MeLab
编辑丨风云

研究背景

不对称催化可以合成光学活性化合物,其核心目标是创建能够区分前手性面或中心的立体选择性催化剂,特别是在诸如对不饱和双键的亲核加成之类的反应中。

关键问题
然而,不对称催化的发展仍存在以下问题:
1、实现高对映选择性的催化仍具有挑战
不对称催化通常需要区分前手性底物上的两个取代基,虽然大多数努力都集中在含有芳基和烷基的底物上,尽管贵金属催化剂经过了几十年的发展,但区分具有相似立体和电子性质的取代基仍然是一项重大挑战。
2、开发一种能实现高对映选择性的通用方法意义重大
在目前的研究中,区分两个伯烷基十分困难,开发一种不仅能解决“甲基、乙基”配对,还能解决更复杂的组合(如“乙基、正丙基”和“正丙基、正戊基”)的通用方法对推动不对称催化的发展具有重要意义。    
3、二烷基酮亚胺的反应仍然存在挑战
亚胺的不对称氢化是合成手性胺的一种高效途径,但二烷基酮亚胺的反应仍然存在挑战,特别是在典型反应条件下E和Z立体异构体之间的快速平衡及其互变异构化为四种潜在的烯胺中间体。

新思路
有鉴于此,清华大学刘强、重庆大学蓝宇等人介绍了利用地球上储量丰富的锰催化剂实现二烷基酮亚胺的不对称氢化,以得到一系列手性胺产物。这些催化剂可以区分与酮亚胺结合的差异最小的烷基对,例如甲基和乙基,甚至更细微的区别,如乙基和正丙基。对映选择性的程度可以通过修改手性锰催化剂的组分来调整,该反应具有广泛的底物范围,周转数 (TON) 高达 107,800。机理研究表明,卓越的立体选择性源于受限手性催化剂的模块化组装以及催化剂和底物之间的协同非共价相互作用。

技术方案:
1、阐述了反应发展    
作者对锰氢化物催化剂进行了系统研究,证实了协同催化作用,探究了反阳离子和溶剂分子以及受限反应位点中的配体部分的参与。
2、通过机理研究分析了立体选择性的起源
作者通过DFT计算强调了高立体选择性源自受限手性催化剂的模块化组装及其与底物的协同非共价相互作用。
3、证实了反应的普遍性和实用性
作者探索了各种亚胺的应用范围,证实了该催化体系的卓越反应性,凸显了该方法对各种亚胺的广泛适用性,并证实了该催化体系的稳定性和实用性。

技术优势:
1、创新性地开发了阴离子金属氢化物复合物实现了选择性酮亚胺氢化
本工作的创新催化剂设计采用阴离子金属氢化物复合物,通过协同氢键和配位相互作用更有效地活化酮亚胺底物,可防止富电子烯胺物质的竞争性氢化并抑制不良途径,且有利于在温和条件下进行选择性酮亚胺氢化。
2、利用储量丰富的锰催化剂,获得了广泛的底物范围和高周转数
本工作开发的催化剂由手性阴离子配体、合适的反阳离子和反阳离子周围的溶剂簇模块化组装而成,增强了不同一级烷基取代基的对映体识别。作者引入了一类受限的模块化组装阴离子锰氢化物催化剂,能够对二烷基酮亚胺进行对映体选择性氢化,具有广泛的底物范围和高周转数。

技术细节
反应发展
作者引入了一类受限的模块化组装阴离子锰氢化物催化剂,在优化了关键反应参数(例如 N-保护基、溶剂和温度)之后,选择了由3-庚酮和邻甲氧基苯胺衍生的酮亚胺1a(Z/E 异构体以1:1的比例混合)作为模型底物,对催化剂进行系统探索。结果发现2a的对映体过量显示出对芳基上取代基的电子性质的微妙依赖性,对芳香族基团的取代模式有显着的响应性,在对位或间位有取代基的催化剂产生的结果较差。当使用含有邻位取代芳基的催化剂时,可以显著提高对映选择性,其中具有邻溴苯基的催化剂Mn-13可提供最佳结果。此外,金属反离子和溶剂的选择也在该反应中起着关键作用,对照实验验证了协同催化作用。实验支持了反阳离子和溶剂分子以及受限反应位点中的配体部分的参与,有助于精确的对映体诱导。此外,对映体选择性对温度有轻微的依赖性。降低温度可提高对映体选择性,但会伴随产率略有降低。    
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图  两种最小差异烷基之间的区别  
 
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图  反应参数优化

机理研究
作者通过DFT计算更深入地了解立体选择性控制模型,以阐明在关键的氢化物转移步骤中观察到的对映选择性。作者检查了四种底物配位形式与阴离子 Mn-H 复合物,以钠反阳离子为特征。与钠阳离子和底物的N、O原子之间的稳定螯合配位相比,涉及阳离子-π相互作用的过渡态由于配位较弱而显示出能垒显著增加。通过范德华表面图分析乙基正丁基亚胺1a的氢化物转移过渡态进一步了解对映选择性的起源,结果表明乙基的小体积非常适合受限的反应位点,有助于形成所需的对映体。结果强调,高立体选择性源自受限手性催化剂的模块化组装及其与底物的协同非共价相互作用。作者还通过实验证实了阴离子锰中间体的形成。    
          
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图  机理研究和DFT计算

反应的普遍性和实用性
作者探索了各种亚胺的应用范围,使用带有各种功能基团的底物,例如烯基、炔基、苯基、叔丁基二甲基硅氧基、硒基、苄氧基、噻吩基、呋喃基、叔丁基、1,3-二己基-2-基和甲氧基,实现了良好至优异的产率和高水平的对映选择性。对于具有低反应性的高空间位阻叔/伯烷基亚胺的氢化,在调整条件下实现了高对映选择性转化,突出了该催化体系的卓越反应性。此外,为了利用受限反应位点的精细可调性进一步扩大底物范围,作者还研究了一级烷基/甲基酮亚胺的兼容性以及二级或三级烷基/甲基酮亚胺和芳基/烷基亚胺,均获得了优异的结果,凸显了该方法对各种亚胺的广泛适用性。作者还评估该反应系统的稳定性1as 的催化氢化在克级规模上以 9 ppm 的低催化剂负载量进行,目标产物保持了高对映选择性,TON高达107,800,创下了地球上储量丰富的金属催化不对称氢化的最高纪录。最后,通过将该催化系统应用于多种药物和生物活性分子的合成,证明了方法的实用性。    
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  具有伯烷基、仲烷基、叔烷基和伯烷基的亚胺的底物范围

展望

总之,作者通过受限模块化组装开发了可实现二烷基酮亚胺的不对称氢化的锰基催化剂。除了区分两个相似的烷基之外,模块化组装受限手性催化剂的意义还在于为难以立体控制的场景中高效催化剂的设计提供见解。通过在底物和催化剂之间建立多个协同非共价吸引相互作用,以及具有精细可调性的受限反应位点,可以在以前难以实现的不对称转化中实现高水平的立体选择性控制。  
 
参考文献:
Wang, M., Liu, S., Liu, H. et al. Asymmetric hydrogenation of ketimines with minimally different alkyl groups. Nature (2024). 
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07581-z

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