2.研究立体结构BODIPY的光物理学性质和半胱氨酸手性识别应用。硼二吡咯烷酮（BODIPY）是重要的四配位硼化合物，由于具有优异的光学和光物理性质，因此得到广泛的应用。具有立体硼中心的BODIPY分子比较罕见，目前人们还没有研究制备硼立体原子的BODIPY。理论上，BODIPY具有多个能够修饰取代基的位点，但是目前仍缺乏相关合成方法，因此关于手性BODIPY的相关研究非常少见。有鉴于此，南方科技大学何川等人报道一种模块化立体选择性合成多个官能团修饰BODIPY的方法，能够高效率和立体选择性的合成含有硼立体中心位点的BODIPY。该反应使用Pd作为催化剂不对称Suzuki交叉偶联，能够设计的含有两个α-C-Cl原子的BODIPY原料分子区分α-C-Cl，实现了合成多种多样的官能团化手性BODIPY化合物。进一步对BODIPY进行衍生化转化，并且研究光物理学性质和手性识别应用。 图1. 模块化合成多官能团修饰B立体结构BODIPY图2. 模块化立体选择性合成硼手性BODIPY的设计BODIPY反应物的合成。通过苯甲醛和吡咯在室温HCl溶液中合成二吡咯甲烷（产率79 %），随后加入NCS（N-氯代丁二酰亚胺）和DDQ（2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌），与三氟硼酸盐进行亲电硼化，生成含有两个α-Cl的BODIPY前体（1a）。 图3. 模块化立体选择性合成硼手性BODIPY的开发去对称化Suzuki交叉偶联。首先以Pd(dba)2作为催化剂，测试了多种手性单齿有机磷配体，研究1a和对甲苯基硼酸（2a）的反应。发现当使用L1配体，Pd催化偶联反应能够以65%的收率和34%的e.e.立体选择性生成不对称硼立体中心BODIPY。随后筛选配体，发现BINOL配体（亚磷酰胺）能够得到显著改善的立体选择性e.e.。含有大体积亚磷酰胺骨架的L4和L5配体能够获得高产率和高立体选择性，L4产率达到88%，L5配体的e.e.达到80%。当使用轴手性和中心手性的配体L6，得到最好的反应条件，产率达到98%，立体选择性达到99% e.e.。而且，L6配体能够增强3a的立体选择性，而且阻碍副反应产物，这是因为Pd/亚磷酰胺催化剂能够形成识别功能的手性口袋结构。反应机理研究。由于这种去对称化Suzuki交叉偶联反应具有优异的选择性，因此促进研究机理。使用31P NMR表征化学计量比的反应，确定反应过程中的催化活性物种。研究产物的立体选择性与R-L6的手性纯度之间的非线性关系，发现真实的催化活性物种并不是Pd(II)·L6。通过相关研究提出比较可行的反应机理。Pd(0)L2作为催化活性物种I，与1a发生氧化加成生成Pd(II)复合物II。随后II与芳基硼酸之间在碱存在时发生转金属化反应生成III，最后还原消除反应生成芳基化的硼立体结构产物3a，并且重新形成Pd(0)L2催化活性态。通过DFT理论计算研究反应的立体选择性，理论计算结果显示氧化加成步骤是决定硼中心位点立体结构的步骤。过渡态生成R-3a产物的能量更有优势，比生成S-3a的能量低5.6 kcal mol-1。C3官能团化。反应能够兼容大量的市售芳基硼酸，反应实现优异的兼容，产率最高达到91%，立体选择性达到>99% e.e.。结构简单的苯硼酸达到计量比的产率，立体选择性达到98% e.e.。邻位/间位修饰甲基和甲氧基的底物对立体选择性的控制没有影响（3c-3e），产率达到78-91%，立体选择性达到97-99% e.e.。随后测试了官能团容忍性，结果显示对苯基（3f）、烷氧基（3g）、硅醚（3h）、氨基（3i）、巯基甲基（3j）、氯（3k）、溴（3l）、酯（3m）兼容，能够得到74-91%产率，立体选择性达到94%~>99% e.e.。发现反应物的C-Cl化学键的反应性比芳基C-Cl或C-Br更强（3k, 3l）。 芳基硼酸酯的芳烃骨架结构。2-萘硼酸和1-萘乙基硼酸兼容（3n, 3o），对一系列芳杂环化合物兼容，包括呋喃（3p）、苯并噻吩（3r）、吡咯（3s）、吲哚（3t），产率达到62-97%，而且具有优异的立体选择性（92-99 % e.e.）。除了芳基硼酸，烯基/炔基硼酸衍生物同样是可行的反应物，能够生成对应产物（3u, 3v）。研究了烷基硼酸的兼容性，发现环丙烷硼酸、丁基硼酸、甲基硼酸能够实现适中的产率和优异的立体选择性（3w-3y）。3-位点的甲基具有微弱酸性，能够氧化为甲酰基，因此能够进一步用于合成C3修饰的手性BODIPY化合物。吡咯甲烷侧兼容性（C8位点）。发现多种取代基能都能够兼容，包括间位甲氧基（3z和3ab）、氯（3aa）、三氟甲基（3ac）、异亚丙基丙酮（3ad）、3-巯基（3ae）。该反应方法能够对B4位点进行修饰。通过与各种三氟甲基硼酸盐反应，能够得到硼原子修饰芳基、烯基、烷基的BODIPY化合物，进一步能够合成C-F-BODIPY化合物（3af-3ak）。而且，通过硼原子修饰烯基和溴甲基官能团，能够进一步对结构进行丰富。另外，除了使用C-F-BODIPY，反应能够以适中或者较高的产率和立体选择性（60-99% e.e.）合成含有腈基、甲基、乙基、烷氧基的手性BODIPY（3al-3aq）。大批量合成。当1a进行放大的克级量合成，以91%的收率生成3a，并且立体选择性得以保持（98%e.e.）。3a产物在C5位点能够继续官能团化，通过Pd催化进行Heck反应、Suzuki偶联、Sonogashira偶联反应，生成相应的烯基、芳基、炔基化产物（4a-4e），反应具有非常高的产率和立体选择性（95-98% e.e.）。 3a能够与丙二酸、苯甲酸、硫亲核试剂、胺、吡唑发生SNAr反应，安装各种各样的官能团和C–C，C–O，C–S，C–Se，C–N化学键，并且产率高，立体选择性好。这种衍生化转化不仅拓展了含有各种官能团的硼立体结构BODIPY，而且能够修饰各种各样的具有价值的官能团。手性识别。使用手性结构BODIPY（3a）分子作为手性荧光传感器，识别L/D-半胱氨酸衍生物。3a能够与半胱氨酸甲基酯（5）反应能够发生巯基-氯亲核取代反应，随后和胺之间进行置换，生成6产物。R-3a（1×10-5M, CH3CN溶剂）和D-5（5×10-5M）反应，发现荧光红移（591nm），而且荧光强度显著增加；R-3a与L-5反应，基本上没有荧光增强。NMR动力学测试的结果显示，R-3a与D-5的反应动力学比L-5更快，这是产生荧光强度区别的原因。Ren, LQ., Zhan, B., Zhao, J. et al. Modular enantioselective assembly of multi-substituted boron-stereogenic BODIPYs. Nat. Chem. (2024).DOI: 10.1038/s41557-024-01649-zhttps://www.nature.com/articles/s41557-024-01649-z
