研究背景
饱和环胺在天然产物和生物活性化合物中广泛存在。围绕含氮杂环的多样性合成，开发新型的合成方法一直是药物化学领域的重要研究目标。近期有研究报道了饱和环胺的开环、氮原子消除、缩环反应等，这些转化的目标产物通常不再包含氮杂环结构。因此，将饱和环胺转化为扩环后的含氮杂环，并且还能保持其原有功能性，依然是一项长期存在的挑战。为了解决这一问题，华东理工大学陈宜峰教授团队在“Nature Chemistry”期刊上发表了题为“Diversified ring expansion of saturated cyclic amines enabled by azlactone insertion”的最新研究成果。研究团队通过钌催化的策略，成功实现了从简单起始材料出发，将单个氮杂环转化为多达五个其他氮杂环，为现有候选药物的多样化和增加临床成功的前景，提供了很有前景的工具箱。
科学亮点
（1）实验首次通过分子编辑技术，成功将甘氨酸衍生物作为两个碳合成子直接插入到五元或六元饱和环胺中，得到具有不同环大小的氮杂环化合物。（2）实验通过钌催化的C‒C键形成、逆-氮杂迈克尔加成和内酰胺化反应，成功构建了合成上具有挑战性的中型氮杂环，并通过进一步衍生化实现了对脂肪环的模块化插入。（3）该方法成功地将单一的氮杂环转化为多达五种不同结构的氮杂环，展现了其在药物候选物多样化方面的巨大潜力。
图文解读
总结展望
本文展示了利用甘氨酸衍生物对无张力饱和环胺进行骨架编辑的方法，提供了一个新颖的合成策略，可以通过区域选择性的[n + 2]反应，快速构建中型氮杂环骨架。该方法不仅突破了传统合成路线中的局限性，还能够通过模块化的碳单元插入实现环系统的多样化。这为医药化学领域，特别是在药物的结构多样性和药效优化方面，提供了新的思路。通过对市售药物的晚期骨架编辑，证明了该平台在药物开发中的广泛应用潜力，尤其在癌症治疗等复杂疾病的治疗研究中具有重要意义。氘标记实验进一步揭示了反应机制，通过研究氘同位素交换现象，揭示了氢转移过程的可逆性和中间体的稳定性，为未来的反应机制设计提供了实验依据。这项研究不仅拓展了氮杂环化学的合成手段，也为其他化学反应和药物合成提供了借鉴，具有重要的理论价值和实践意义。 Wu, L., Xia, H., Bai, J. et al. Diversified ring expansion of saturated cyclic amines enabled by azlactone insertion. Nat. Chem. (2024). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01668-w
