胰腺癌是所有常见癌症中生存率最低的,主要原因在于诊断较晚,且治疗选择有限。已有研究表明,丝氨酸水解酶会通过启动信号级联和细胞外基质蛋白的裂解介导癌症的进展和转移。因此,分泌丝氨酸蛋白酶的肽激酶相关酶(KLK)家族会在胰腺导管腺癌(PDAC)的进展过程中发挥重要作用。然而,由于缺乏可靠的活性基探针(ABPs)来分析KLK活性,因此目前难以对于将这些酶作为靶标或生物标志物的效果进行验证。有鉴于此,帝国理工学院Edward W. Tate开发了对KLK6具有选择性的ABPs,并通过X射线晶体学表征了它们的结合模式和相互作用。
本文要点:
(1)优化的KLK6探针IMP-2352 (kobs/I = 11000 M−1s−1)能够选择性检测多种PDAC细胞系中的KLK6活性。研究表明,抑制KLK6能够降低分泌活性KLK6的PDAC细胞的侵袭性。
(2)实验将KLK6抑制剂与N-端组学相结合以识别PDAC细胞中的KLK6的潜在分泌蛋白底物,从而为深入研究KLK6介导的侵袭通路提供帮助。综上所述,该研究构建的新型KLK6 ABPs能够用于验证将KLK6及其相关信号伙伴作为一系列疾病的靶点或生物标志物的效果。
Leran Zhang. et al. A KLK6 Activity-Based Probe Reveals a Role for KLK6 Activity in Pancreatic Cancer Cell Invasion. Journal of the American Chemical Society. 2022
DOI: 10.1021/jacs.2c07378
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c07378