铁死亡是一种具有铁依赖性、由脂质活性氧(ROS)积累所导致的一种调节性细胞死亡形式。然而，肿瘤铁死亡的效率仍会受到细胞内的铁死亡防御系统、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)系统和泛素系统(CoQH₂)等因素的严重限制。受线粒体在铁死亡过程中的关键作用的启发，厦门大学朱铉教授和霍帅东教授开发了一种能够实现强效的线粒体脂质过氧化和细胞铁死亡的前药纳米组装体。

本文要点：

（1）实验通过含二硫的连接体将二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂(QA)与三苯基鏻部分进行结合，从而在单分子框架内构建了具有明确定义的纳米组装体(QSSP)。研究发现，癌细胞内的酸性条件会导致QSSP发生结构分解，从而释放出游离的前药分子。线粒体膜电位驱动的亲脂性阳离子前药积累会被递送到线粒体。

（2）随后，硫醇-二硫键交换将会导致还原型谷胱甘肽水平的下调，从而使得定位于线粒体的GPX4失活，以诱导铁死亡的发生。与此同时，由相邻酯键发生水解反应所释放的QA可以进一步破坏线粒体防御，并通过DHODH-CoQH₂系统引起显著的铁死亡。综上所述，该研究构建的亚细胞靶向纳米组装体有望为通过干扰抗铁死亡系统以实现基于铁死亡的有效癌症治疗提供一个新的策略。

Nian Liu. et al. Mitochondria-Targeted Prodrug Nanoassemblies for Efficient Ferroptosis-Based Therapy via Devastating Ferroptosis Defense Systems. ACS Nano. 2024

DOI: 10.1021/acsnano.3c10133

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c10133