在实体瘤中，由癌相关成纤维细胞(CAFs)构成的致密细胞外基质(ECM)会阻碍药物的渗透，并降低其治疗效果。有鉴于此，四川大学罗奎教授设计了一种通过CAF修饰剂(达沙替尼，DAS)重塑ECM的序贯治疗策略，以通过凋亡囊泡促进免疫原性细胞死亡(ICD)诱导剂(表柔比星，Epi)的渗透，从而提高对乳腺癌的治疗效果。

本文要点：

（1）树状POEGMA基纳米药物P-DAS和P-Epi可分别实现对DAS和Epi的序贯递送。研究发现，P-DAS可通过下调胶原合成代谢和能量代谢实现对CAFs的重编程，以减少胶原，从而降低ECM沉积。被调控的ECM能够提高P-Epi的肿瘤穿透性，以增强其诱导的ICD效应，从而改善抗肿瘤免疫反应。

（2）在乳腺癌荷瘤小鼠中，该方法可缓解ECM的屏障作用，从而降低肿瘤负荷和增加细胞毒性T淋巴细胞的浸润。实验结果表明，该方法也能够与抗程序性死亡受体1(PD-1)治疗进行协同，以显著抑制肿瘤生长，并预防肺转移。此外，P-DAS和P-Epi序贯治疗也不会诱导产生显著的全身毒性。综上所述，该研究设计的方法可通过代谢靶向CAFs以克服ECM屏障，有望为治疗促结缔组织增生性肿瘤开辟一条新的途径。

Yuxin Zhang. et al. Dendritic Polymer-Based Nanomedicines Remodel the Tumor Stroma: Improve Drug Penetration and Enhance Antitumor Immune Response. Advanced Materials. 2024

DOI: 10.1002/adma.202401304

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202401304