具有过度激活的信号转导和转录激活因子3(STAT3)的肿瘤干细胞(CSCs)是肝细胞癌(HCC)的主要驱动因子。有鉴于此，重庆大学罗忠教授、李孟桓教授和Yingqi Liu设计了一种基于纳米整合蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)的STAT3降解策略，该策略能够有效地化学重编程与HCC相关的CSC，从而有效地抑制CSC的生长，并同时诱导抗HCC免疫应答。

本文要点：

（1）实验利用寡聚(乙二醇)连接子(OEG)将STAT3结合域(inS3)与缩硫酮笼化的E3连接酶配体(VL-TK)进行结合，并将其封装在cRGD修饰的阳离子脂质体中，从而构建了PROTAC前药。研究发现，该PROTAC前药可实现对CSC的靶向递送，并且能够同时促进其溶酶体逃逸，

（2）实验结果表明，该PROTAC前药可被CSC中上调的ROS所激活，进而能够有效降解STAT3以进行化学重编程，不仅可以损害CSC的干性特征，也能够重塑免疫抑制性TME，实现增强的抗HCC免疫。综上所述，该研究设计的策略能够为改善肝癌的临床治疗提供新的思路。

Xuan Wang. et al. Liposomal STAT3-Degrading PROTAC Prodrugs Promote AntiHepatocellular Carcinoma Immunity via Chemically Reprogramming Cancer Stem Cells. Nano Letters. 2024

DOI: 10.1021/acs.nanolett.4c00201

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c00201